Protein-primed RNA synthesis in SARS-CoVs and structural basis for inhibition by AT-527 - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Pré-Publication, Document De Travail Année : 2021

Protein-primed RNA synthesis in SARS-CoVs and structural basis for inhibition by AT-527

Ashleigh Shannon
Véronique Fattorini
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Bhawna Sama
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Barbara Selisko
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Mikael Feracci
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Camille Falcou
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Pierre Gauffre
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Priscila El Kazzi
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Etienne Decroly
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Nadia Rabah
Karine Alvarez
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Cécilia Eydoux
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Jean-Claude Guillemot
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Françoise Debart
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Jean-Jacques Vasseur
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Mathieu Noel
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Adel Moussa
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Steven Good
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Kai Lin
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Jean-Pierre Sommadossi
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Yingxiao Zhu
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Xiaodong Yan
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Hui Shi
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Résumé

Summary How viruses from the Coronaviridae family initiate viral RNA synthesis is unknown. Here we show that the SARS-CoV-1 and −2 Ni dovirus R dRp- A ssociated N ucleotidyltransferase (NiRAN) domain on nsp12 uridylates the viral cofactor nsp8, forming a UMP-Nsp8 covalent intermediate that subsequently primes RNA synthesis from a poly(A) template; a protein-priming mechanism reminiscent of Picornaviridae enzymes. In parallel, the RdRp active site of nsp12 synthesizes a pppGpU primer, which primes (-)ssRNA synthesis at the precise genome-poly(A) junction. The guanosine analogue 5’-triphosphate AT-9010 (prodrug: AT-527) tightly binds to the NiRAN and inhibits both nsp8-labeling and the initiation of RNA synthesis. A 2.98 Å resolution Cryo-EM structure of the SARS-CoV-2 nsp12-nsp7-(nsp8) 2 /RNA/NTP quaternary complex shows AT-9010 simultaneously binds to both NiRAN and RdRp active site of nsp12, blocking their respective activities. AT-527 is currently in phase II clinical trials, and is a potent inhibitor of SARS-CoV-1 and −2, representing a promising drug for COVID-19 treatment.

Dates et versions

hal-04061889 , version 1 (07-04-2023)

Identifiants

Citer

Ashleigh Shannon, Véronique Fattorini, Bhawna Sama, Barbara Selisko, Mikael Feracci, et al.. Protein-primed RNA synthesis in SARS-CoVs and structural basis for inhibition by AT-527. 2023. ⟨hal-04061889⟩
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