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Article Dans Une Revue Nature Communications Année : 2020

Characterising the loss-of-function impact of 5’ untranslated region variants in 15,708 individuals

Nicola Whiffin , Konrad Karczewski , Xiaolei Zhang , Sonia Chothani , Miriam Smith , D. Gareth Evans , Angharad Roberts , Nicholas Quaife , Sebastian Schafer , Owen Rackham , Jessica Alföldi , Anne O’donnell-Luria , Laurent Francioli , Irina Armean , Eric Banks , Louis Bergelson , Kristian Cibulskis , Ryan Collins , Kristen Connolly , Miguel Covarrubias , Beryl Cummings , Mark Daly , Stacey Donnelly , Yossi Farjoun , Steven Ferriera , Stacey Gabriel , Laura Gauthier , Jeff Gentry , Namrata Gupta , Thibault Jeandet , Diane Kaplan , Kristen Laricchia , Christopher Llanwarne , Eric Minikel , Ruchi Munshi , Benjamin Neale , Sam Novod , Nikelle Petrillo , Timothy Poterba , David Roazen , Valentin Ruano-Rubio , Andrea Saltzman , Kaitlin Samocha , Molly Schleicher , Cotton Seed , Matthew Solomonson , Jose Soto , Grace Tiao , Kathleen Tibbetts , Charlotte Tolonen , Christopher Vittal , Gordon Wade , Arcturus Wang , Qingbo Wang , Nicholas Watts , Ben Weisburd , Carlos Aguilar Salinas , Tariq Ahmad , Christine Albert , Diego Ardissino , Gil Atzmon , John Barnard , Laurent Beaugerie , Emelia Benjamin , Michael Boehnke , Lori Bonnycastle , Erwin Bottinger , Donald Bowden , Matthew Bown , John Chambers , Juliana Chan , Daniel Chasman , Judy Cho , Mina Chung , Bruce Cohen , Adolfo Correa , Dana Dabelea , Mark Daly , Dawood Darbar , Ravindranath Duggirala , Josée Dupuis , Patrick Ellinor , Roberto Elosua , Jeanette Erdmann , Tõnu Esko , Martti Färkkilä , Jose Florez , Andre Franke , Gad Getz , Benjamin Glaser , Stephen Glatt , David Goldstein , Clicerio Gonzalez , Leif Groop , Christopher Haiman , Craig Hanis , Matthew Harms , Mikko Hiltunen , Matti Holi , Christina Hultman , Mikko Kallela , Jaakko Kaprio , Sekar Kathiresan , Bong-Jo Kim , Young Jin Kim , George Kirov , Jaspal Kooner , Seppo Koskinen , Harlan Krumholz , Subra Kugathasan , Soo Heon Kwak , Markku Laakso , Terho Lehtimäki , Ruth Loos , Steven Lubitz , Ronald Ma , Jaume Marrugat , Kari Mattila , Steven Mccarroll , Mark Mccarthy , Dermot Mcgovern , Ruth Mcpherson , James Meigs , Olle Melander , Andres Metspalu , Benjamin Neale , Peter Nilsson , Michael O’donovan , Dost Ongur , Lorena Orozco , Michael Owen , Colin Palmer , Aarno Palotie , Kyong Soo Park , Carlos Pato , Ann Pulver , Nazneen Rahman , Anne Remes , John Rioux , Samuli Ripatti , Dan Roden , Danish Saleheen , Veikko Salomaa , Nilesh Samani , Jeremiah Scharf , Heribert Schunkert , Moore Shoemaker , Pamela Sklar , Hilkka Soininen , Harry Sokol (1) , Tim Spector , Patrick Sullivan , Jaana Suvisaari , E. Shyong Tai , Yik Ying Teo , Tuomi Tiinamaija , Ming Tsuang , Dan Turner , Teresa Tusie-Luna , Erkki Vartiainen , Hugh Watkins , Rinse Weersma , Maija Wessman , James Wilson , Ramnik Xavier , Marquis Vawter , Stuart Cook , Paul Barton , Daniel Macarthur , James Ware
Nicola Whiffin
Konrad Karczewski
Xiaolei Zhang
Sonia Chothani
  • Fonction : Auteur
Miriam Smith
  • Fonction : Auteur
D. Gareth Evans
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Angharad Roberts
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Nicholas Quaife
Sebastian Schafer
Owen Rackham
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Jessica Alföldi
Anne O’donnell-Luria
Laurent Francioli
Irina Armean
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Eric Banks
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Louis Bergelson
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Kristian Cibulskis
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Ryan Collins
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Kristen Connolly
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Miguel Covarrubias
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Maija Wessman
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James Wilson
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Ramnik Xavier
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Marquis Vawter
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Stuart Cook
Paul Barton
Daniel Macarthur
James Ware

Résumé

Abstract Upstream open reading frames (uORFs) are tissue-specific cis -regulators of protein translation. Isolated reports have shown that variants that create or disrupt uORFs can cause disease. Here, in a systematic genome-wide study using 15,708 whole genome sequences, we show that variants that create new upstream start codons, and variants disrupting stop sites of existing uORFs, are under strong negative selection. This selection signal is significantly stronger for variants arising upstream of genes intolerant to loss-of-function variants. Furthermore, variants creating uORFs that overlap the coding sequence show signals of selection equivalent to coding missense variants. Finally, we identify specific genes where modification of uORFs likely represents an important disease mechanism, and report a novel uORF frameshift variant upstream of NF2 in neurofibromatosis. Our results highlight uORF-perturbing variants as an under-recognised functional class that contribute to penetrant human disease, and demonstrate the power of large-scale population sequencing data in studying non-coding variant classes.

Dates et versions

hal-03997952 , version 1 (20-02-2023)

Identifiants

Citer

Nicola Whiffin, Konrad Karczewski, Xiaolei Zhang, Sonia Chothani, Miriam Smith, et al.. Characterising the loss-of-function impact of 5’ untranslated region variants in 15,708 individuals. Nature Communications, 2020, 11 (1), pp.2523. ⟨10.1038/s41467-019-10717-9⟩. ⟨hal-03997952⟩
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