GLP-1-mediated delivery of tesaglitazar improves obesity and glucose metabolism in male mice - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Nature Metabolism Année : 2022

GLP-1-mediated delivery of tesaglitazar improves obesity and glucose metabolism in male mice

Kerstin Stemmer
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Aaron Novikoff
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Bin Yang
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Felix Klingelhuber
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Alex Harger
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Mostafa Bakhti
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Aimee Bastidas-Ponce
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Eric Bauge
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Jonathan E. Campbell
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Megan Capozzi
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Christoffer Clemmensen
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Gustav Collden
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Perla Cota
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Jon Douros
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Daniel J. Drucker
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Barent Dubois
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Annette Feuchtinger
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Cristina Garcia-Caceres
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Gerald Grandl
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Nathalie Hennuyer
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Stephan Herzig
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Susanna M. Hofmann
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Patrick J. Knerr
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Konxhe Kulaj
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Fanny Lalloyer
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Heiko Lickert
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Arek Liskiewicz
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Daniela Liskiewicz
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Gandhari Maity
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Diego Perez-Tilve
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Sneha Prakash
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Miguel A. Sanchez-Garrido
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Qian Zhang
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Bart Staels
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Nathalie Krahmer
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Richard D. Dimarchi
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Matthias H. Tschop
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Brian Finan
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Timo D. Muller
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Résumé

Dual agonists activating the peroxisome proliferator-activated receptors alpha and gamma (PPARɑ/ɣ) have beneficial effects on glucose and lipid metabolism in patients with type 2 diabetes, but their development was discontinued due to potential adverse effects. Here we report the design and preclinical evaluation of a molecule that covalently links the PPARɑ/ɣ dual-agonist tesaglitazar to a GLP-1 receptor agonist (GLP-1RA) to allow for GLP-1R-dependent cellular delivery of tesaglitazar. GLP-1RA/tesaglitazar does not differ from the pharmacokinetically matched GLP-1RA in GLP-1R signalling, but shows GLP-1R-dependent PPARɣ-retinoic acid receptor heterodimerization and enhanced improvements of body weight, food intake and glucose metabolism relative to the GLP-1RA or tesaglitazar alone in obese male mice. The conjugate fails to affect body weight and glucose metabolism in GLP-1R knockout mice and shows preserved effects in obese mice at subthreshold doses for the GLP-1RA and tesaglitazar. Liquid chromatography–mass spectrometry-based proteomics identified PPAR regulated proteins in the hypothalamus that are acutely upregulated by GLP-1RA/tesaglitazar. Our data show that GLP-1RA/tesaglitazar improves glucose control with superior efficacy to the GLP-1RA or tesaglitazar alone and suggest that this conjugate might hold therapeutic value to acutely treat hyperglycaemia and insulin resistance. © 2022, The Author(s).
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Carmelo Quarta, Kerstin Stemmer, Aaron Novikoff, Bin Yang, Felix Klingelhuber, et al.. GLP-1-mediated delivery of tesaglitazar improves obesity and glucose metabolism in male mice. Nature Metabolism, 2022, 4 (8), pp.1071-1083. ⟨10.1038/s42255-022-00617-6⟩. ⟨hal-03965703⟩

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