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Article dans une revue Genome Medicine Année : 2022

Breast cancer risks associated with missense variants in breast cancer susceptibility genes

Leila Dorling , Sara Carvalho , Jamie Allen , Michael T. Parsons , Cristina Fortuno , Anna González-Neira , Stephan M. Heijl , Muriel A. Adank , Thomas U. Ahearn , Irene L.L. Andrulis , P. Auvinen , Heiko Becher , Matthias Wilhelm Beckmann , Sabine Behrens , Marina A. Bermisheva , Natalia Valerijevna Bogdanova , Stig Egil Bojesen , Manjeet K. Bolla , Michael Bremer , I. Briceno , Nicola Jane Camp , Archie Campbell , Jose Esteban Castelao , Jenny C. Chang-Claude , Stephen J. Chanock , Georgia Chenevix-Trench , Johanna Margriet Collée , Kamila Czene , Joe G. Dennis , Thilo Dörk , Mikael Eriksson , D.G. Evans , Peter Andreas Fasching , Jonine D. Figueroa , Henrik Lavlund Flyger , Marike Gabrielson , Manuela Gago-Dominguez , Montserrat García-Closas , Graham G. Giles , Gord Glendon , Pascal Guénel (1) , Melanie Gündert , Andreas Hadjisavvas , Eric T. Hahnen , Per F.L. Hall , Ute Hamann , Elaine F. Harkness , Mikael Hartman , Frans B.L. Hogervorst , Antoinette Hollestelle , Reiner Hoppe , Anthony Howell , Anna Jakubowska , Audrey Y. Jung , Ehl'Za Kh Khusnutdinova , Sungwon Yong Kim , Yon Dschun Ko , Vessela N. Kristensen , Inge M.M. Lakeman , Jingmei Li , Annika Lindblom , Maria A. Loizidou , Artitaya Lophatananon , Jan Lubiński , Craig Luccarini , Michael J. Madsen , Arto Msci Mannermaa , Mehdi Manoochehri , Sara J. Margolin , Dimitris A. Mavroudis , Roger L. Milne , Nur Aishah Mohd Taib , Kenneth Ross Muir , Heli A. Nevanlinna , William G. Newman , Jan C. Oosterwijk , Suekyung Park , Paolo Peterlongo , Paolo Radice , Emmanouil Saloustros , Elinor Sawyer , Rita Katharina Schmutzler , Mitul N. Shah , Xueling Sim , Melissa Caroline Southey , Harald M. Surowy , Maija Suvanto , Ian P.M. Tomlinson , Diana Torres , Thérèse Truong (1) , Christi J. van Asperen , Regina Waltes , Qin Wang , Xiaohong R. Yang , Paul D.P. Pharoah , Marjanka K. Schmidt , Javier J. Benitez , Bas Vroling , Alison M. Dunning , Soo Hwang Teo , Anders Kvist , Miguel de la Hoya , Peter Devilee , Amanda B. Spurdle , Maaike P.G. Vreeswijk , Adamo P. Easton
Leila Dorling
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Sara Carvalho
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Jamie Allen
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Michael T. Parsons
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Cristina Fortuno
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Stephan M. Heijl
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Muriel A. Adank
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Amanda B. Spurdle
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Maaike P.G. Vreeswijk
Adamo P. Easton
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Résumé

Background: Protein truncating variants in ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, and PALB2 are associated with increased breast cancer risk, but risks associated with missense variants in these genes are uncertain. Methods: We analyzed data on 59,639 breast cancer cases and 53,165 controls from studies participating in the Breast Cancer Association Consortium BRIDGES project. We sampled training (80%) and validation (20%) sets to analyze rare missense variants in ATM (1146 training variants), BRCA1 (644), BRCA2 (1425), CHEK2 (325), and PALB2 (472). We evaluated breast cancer risks according to five in silico prediction-of-deleteriousness algorithms, functional protein domain, and frequency, using logistic regression models and also mixture models in which a subset of variants was assumed to be risk-associated. Results: The most predictive in silico algorithms were Helix (BRCA1, BRCA2 and CHEK2) and CADD (ATM). Increased risks appeared restricted to functional protein domains for ATM (FAT and PIK domains) and BRCA1 (RING and BRCT domains). For ATM, BRCA1, and BRCA2, data were compatible with small subsets (approximately 7%, 2%, and 0.6%, respectively) of rare missense variants giving similar risk to those of protein truncating variants in the same gene. For CHEK2, data were more consistent with a large fraction (approximately 60%) of rare missense variants giving a lower risk (OR 1.75, 95% CI (1.47–2.08)) than CHEK2 protein truncating variants. There was little evidence for an association with risk for missense variants in PALB2. The best fitting models were well calibrated in the validation set. Conclusions: These results will inform risk prediction models and the selection of candidate variants for functional assays and could contribute to the clinical reporting of gene panel testing for breast cancer susceptibility.
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Citer

Leila Dorling, Sara Carvalho, Jamie Allen, Michael T. Parsons, Cristina Fortuno, et al.. Breast cancer risks associated with missense variants in breast cancer susceptibility genes. Genome Medicine, 2022, 14 (1), pp.51. ⟨10.1186/s13073-022-01052-8⟩. ⟨hal-03888910⟩
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Dernière date de mise à jour le 26/06/2024
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