Breast cancer risks associated with missense variants in breast cancer susceptibility genes
Leila Dorling
,
Sara Carvalho
,
Jamie Allen
,
Michael T. Parsons
,
Cristina Fortuno
,
Anna González-Neira
,
Stephan M. Heijl
,
Muriel A. Adank
,
Thomas U. Ahearn
,
Irene L.L. Andrulis
,
P. Auvinen
,
Heiko Becher
,
Matthias Wilhelm Beckmann
,
Sabine Behrens
,
Marina A. Bermisheva
,
Natalia Valerijevna Bogdanova
,
Stig Egil Bojesen
,
Manjeet K. Bolla
,
Michael Bremer
,
I. Briceno
,
Nicola Jane Camp
,
Archie Campbell
,
Jose Esteban Castelao
,
Jenny C. Chang-Claude
,
Stephen J. Chanock
,
Georgia Chenevix-Trench
,
Johanna Margriet Collée
,
Kamila Czene
,
Joe G. Dennis
,
Thilo Dörk
,
Mikael Eriksson
,
D.G. Evans
,
Peter Andreas Fasching
,
Jonine D. Figueroa
,
Henrik Lavlund Flyger
,
Marike Gabrielson
,
Manuela Gago-Dominguez
,
Montserrat García-Closas
,
Graham G. Giles
,
Gord Glendon
,
Pascal Guénel
(1)
,
Melanie Gündert
,
Andreas Hadjisavvas
,
Eric T. Hahnen
,
Per F.L. Hall
,
Ute Hamann
,
Elaine F. Harkness
,
Mikael Hartman
,
Frans B.L. Hogervorst
,
Antoinette Hollestelle
,
Reiner Hoppe
,
Anthony Howell
,
Anna Jakubowska
,
Audrey Y. Jung
,
Ehl'Za Kh Khusnutdinova
,
Sungwon Yong Kim
,
Yon Dschun Ko
,
Vessela N. Kristensen
,
Inge M.M. Lakeman
,
Jingmei Li
,
Annika Lindblom
,
Maria A. Loizidou
,
Artitaya Lophatananon
,
Jan Lubiński
,
Craig Luccarini
,
Michael J. Madsen
,
Arto Msci Mannermaa
,
Mehdi Manoochehri
,
Sara J. Margolin
,
Dimitris A. Mavroudis
,
Roger L. Milne
,
Nur Aishah Mohd Taib
,
Kenneth Ross Muir
,
Heli A. Nevanlinna
,
William G. Newman
,
Jan C. Oosterwijk
,
Suekyung Park
,
Paolo Peterlongo
,
Paolo Radice
,
Emmanouil Saloustros
,
Elinor Sawyer
,
Rita Katharina Schmutzler
,
Mitul N. Shah
,
Xueling Sim
,
Melissa Caroline Southey
,
Harald M. Surowy
,
Maija Suvanto
,
Ian P.M. Tomlinson
,
Diana Torres
,
Thérèse Truong
(1)
,
Christi J. van Asperen
,
Regina Waltes
,
Qin Wang
,
Xiaohong R. Yang
,
Paul D.P. Pharoah
,
Marjanka K. Schmidt
,
Javier J. Benitez
,
Bas Vroling
,
Alison M. Dunning
,
Soo Hwang Teo
,
Anders Kvist
,
Miguel de la Hoya
,
Peter Devilee
,
Amanda B. Spurdle
,
Maaike P.G. Vreeswijk
,
Adamo P. Easton
Leila Dorling
- Fonction : Auteur
Sara Carvalho
- Fonction : Auteur
Jamie Allen
- Fonction : Auteur
Michael T. Parsons
- Fonction : Auteur
Cristina Fortuno
- Fonction : Auteur
Anna González-Neira
- Fonction : Auteur
Stephan M. Heijl
- Fonction : Auteur
Muriel A. Adank
- Fonction : Auteur
Thomas U. Ahearn
- Fonction : Auteur
Irene L.L. Andrulis
- Fonction : Auteur
P. Auvinen
- Fonction : Auteur
Heiko Becher
- Fonction : Auteur
- PersonId : 826519
- ORCID : 0000-0002-8808-6667
- IdRef : 257116745
Matthias Wilhelm Beckmann
- Fonction : Auteur
Sabine Behrens
- Fonction : Auteur
Marina A. Bermisheva
- Fonction : Auteur
Natalia Valerijevna Bogdanova
- Fonction : Auteur
Stig Egil Bojesen
- Fonction : Auteur
Manjeet K. Bolla
- Fonction : Auteur
Michael Bremer
- Fonction : Auteur
I. Briceno
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1199215
- ORCID : 0000-0001-7300-6401
Nicola Jane Camp
- Fonction : Auteur
Archie Campbell
- Fonction : Auteur
Jose Esteban Castelao
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1199216
- ORCID : 0000-0001-7110-1376
Jenny C. Chang-Claude
- Fonction : Auteur
Stephen J. Chanock
- Fonction : Auteur
Georgia Chenevix-Trench
- Fonction : Auteur
Johanna Margriet Collée
- Fonction : Auteur
Kamila Czene
- Fonction : Auteur
Joe G. Dennis
- Fonction : Auteur
Thilo Dörk
- Fonction : Auteur
Mikael Eriksson
- Fonction : Auteur
D.G. Evans
- Fonction : Auteur
Peter Andreas Fasching
- Fonction : Auteur
Jonine D. Figueroa
- Fonction : Auteur
Henrik Lavlund Flyger
- Fonction : Auteur
Marike Gabrielson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1199217
- ORCID : 0000-0002-3171-1556
Manuela Gago-Dominguez
- Fonction : Auteur
Montserrat García-Closas
- Fonction : Auteur
Graham G. Giles
- Fonction : Auteur
- PersonId : 780114
- ORCID : 0000-0003-4946-9099
Gord Glendon
- Fonction : Auteur
Pascal Guénel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 868684
- IdHAL : pascalguenelinsermfr
Melanie Gündert
- Fonction : Auteur
Andreas Hadjisavvas
- Fonction : Auteur
Eric T. Hahnen
- Fonction : Auteur
Per F.L. Hall
- Fonction : Auteur
Ute Hamann
- Fonction : Auteur
Elaine F. Harkness
- Fonction : Auteur
Mikael Hartman
- Fonction : Auteur
Frans B.L. Hogervorst
- Fonction : Auteur
Antoinette Hollestelle
- Fonction : Auteur
Reiner Hoppe
- Fonction : Auteur
Anthony Howell
- Fonction : Auteur
Anna Jakubowska
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762556
- ORCID : 0000-0002-5650-0501
Audrey Y. Jung
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1199218
- ORCID : 0000-0003-0875-6673
Ehl'Za Kh Khusnutdinova
- Fonction : Auteur
Sungwon Yong Kim
- Fonction : Auteur
Yon Dschun Ko
- Fonction : Auteur
Vessela N. Kristensen
- Fonction : Auteur
Inge M.M. Lakeman
- Fonction : Auteur
Jingmei Li
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1199219
- ORCID : 0000-0001-8587-7511
Annika Lindblom
- Fonction : Auteur
Maria A. Loizidou
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1199220
- ORCID : 0000-0003-4503-7758
Artitaya Lophatananon
- Fonction : Auteur
Jan Lubiński
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1199221
- ORCID : 0000-0003-2931-3003
Craig Luccarini
- Fonction : Auteur
Michael J. Madsen
- Fonction : Auteur
Arto Msci Mannermaa
- Fonction : Auteur
Mehdi Manoochehri
- Fonction : Auteur
Sara J. Margolin
- Fonction : Auteur
Dimitris A. Mavroudis
- Fonction : Auteur
Roger L. Milne
- Fonction : Auteur
Nur Aishah Mohd Taib
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1199222
- ORCID : 0000-0001-8419-0478
Kenneth Ross Muir
- Fonction : Auteur
Heli A. Nevanlinna
- Fonction : Auteur
William G. Newman
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1199223
- ORCID : 0000-0002-6382-4678
Jan C. Oosterwijk
- Fonction : Auteur
Suekyung Park
- Fonction : Auteur
Paolo Peterlongo
- Fonction : Auteur
Paolo Radice
- Fonction : Auteur
- PersonId : 763238
- ORCID : 0000-0001-6298-4111
Emmanouil Saloustros
- Fonction : Auteur
- PersonId : 793198
- ORCID : 0000-0002-0485-0120
Elinor Sawyer
- Fonction : Auteur
Rita Katharina Schmutzler
- Fonction : Auteur
Mitul N. Shah
- Fonction : Auteur
Xueling Sim
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1199224
- ORCID : 0000-0002-1233-7642
Melissa Caroline Southey
- Fonction : Auteur
- PersonId : 805529
- ORCID : 0000-0002-6313-9005
Harald M. Surowy
- Fonction : Auteur
Maija Suvanto
- Fonction : Auteur
Ian P.M. Tomlinson
- Fonction : Auteur
Diana Torres
- Fonction : Auteur
Thérèse Truong
- Fonction : Auteur
- PersonId : 989756
- IdHAL : therese-truong
Christi J. van Asperen
- Fonction : Auteur
Regina Waltes
- Fonction : Auteur
Qin Wang
- Fonction : Auteur
Xiaohong R. Yang
- Fonction : Auteur
Paul D.P. Pharoah
- Fonction : Auteur
- PersonId : 803445
- ORCID : 0000-0001-8494-732X
Marjanka K. Schmidt
- Fonction : Auteur
Javier J. Benitez
- Fonction : Auteur
Bas Vroling
- Fonction : Auteur
Alison M. Dunning
- Fonction : Auteur
- PersonId : 797107
- ORCID : 0000-0001-6651-7166
Soo Hwang Teo
- Fonction : Auteur
Anders Kvist
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1199225
- ORCID : 0000-0002-1358-0695
Miguel de la Hoya
- Fonction : Auteur
Peter Devilee
- Fonction : Auteur
Amanda B. Spurdle
- Fonction : Auteur
Maaike P.G. Vreeswijk
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1199226
- ORCID : 0000-0003-4068-9271
Adamo P. Easton
Connectez-vous pour contacter l'auteur
- Fonction : Auteur correspondant
- PersonId : 1199227
Connectez-vous pour contacter l'auteur
Résumé
Background: Protein truncating variants in ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, and PALB2 are associated with increased breast cancer risk, but risks associated with missense variants in these genes are uncertain. Methods: We analyzed data on 59,639 breast cancer cases and 53,165 controls from studies participating in the Breast Cancer Association Consortium BRIDGES project. We sampled training (80%) and validation (20%) sets to analyze rare missense variants in ATM (1146 training variants), BRCA1 (644), BRCA2 (1425), CHEK2 (325), and PALB2 (472). We evaluated breast cancer risks according to five in silico prediction-of-deleteriousness algorithms, functional protein domain, and frequency, using logistic regression models and also mixture models in which a subset of variants was assumed to be risk-associated. Results: The most predictive in silico algorithms were Helix (BRCA1, BRCA2 and CHEK2) and CADD (ATM). Increased risks appeared restricted to functional protein domains for ATM (FAT and PIK domains) and BRCA1 (RING and BRCT domains). For ATM, BRCA1, and BRCA2, data were compatible with small subsets (approximately 7%, 2%, and 0.6%, respectively) of rare missense variants giving similar risk to those of protein truncating variants in the same gene. For CHEK2, data were more consistent with a large fraction (approximately 60%) of rare missense variants giving a lower risk (OR 1.75, 95% CI (1.47–2.08)) than CHEK2 protein truncating variants. There was little evidence for an association with risk for missense variants in PALB2. The best fitting models were well calibrated in the validation set. Conclusions: These results will inform risk prediction models and the selection of candidate variants for functional assays and could contribute to the clinical reporting of gene panel testing for breast cancer susceptibility.
Domaines
Génétique humaineFormat du dépôt | Fichier |
---|---|
Type de dépôt | Article dans une revue |
Titre |
en
Breast cancer risks associated with missense variants in breast cancer susceptibility genes
|
Résumé |
en
Background: Protein truncating variants in ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, and PALB2 are associated with increased breast cancer risk, but risks associated with missense variants in these genes are uncertain. Methods: We analyzed data on 59,639 breast cancer cases and 53,165 controls from studies participating in the Breast Cancer Association Consortium BRIDGES project. We sampled training (80%) and validation (20%) sets to analyze rare missense variants in ATM (1146 training variants), BRCA1 (644), BRCA2 (1425), CHEK2 (325), and PALB2 (472). We evaluated breast cancer risks according to five in silico prediction-of-deleteriousness algorithms, functional protein domain, and frequency, using logistic regression models and also mixture models in which a subset of variants was assumed to be risk-associated. Results: The most predictive in silico algorithms were Helix (BRCA1, BRCA2 and CHEK2) and CADD (ATM). Increased risks appeared restricted to functional protein domains for ATM (FAT and PIK domains) and BRCA1 (RING and BRCT domains). For ATM, BRCA1, and BRCA2, data were compatible with small subsets (approximately 7%, 2%, and 0.6%, respectively) of rare missense variants giving similar risk to those of protein truncating variants in the same gene. For CHEK2, data were more consistent with a large fraction (approximately 60%) of rare missense variants giving a lower risk (OR 1.75, 95% CI (1.47–2.08)) than CHEK2 protein truncating variants. There was little evidence for an association with risk for missense variants in PALB2. The best fitting models were well calibrated in the validation set. Conclusions: These results will inform risk prediction models and the selection of candidate variants for functional assays and could contribute to the clinical reporting of gene panel testing for breast cancer susceptibility.
|
Auteur(s) |
Leila Dorling
, Sara Carvalho
, Jamie Allen
, Michael T. Parsons
, Cristina Fortuno
, Anna González-Neira
, Stephan M. Heijl
, Muriel A. Adank
, Thomas U. Ahearn
, Irene L.L. Andrulis
, P. Auvinen
, Heiko Becher
, Matthias Wilhelm Beckmann
, Sabine Behrens
, Marina A. Bermisheva
, Natalia Valerijevna Bogdanova
, Stig Egil Bojesen
, Manjeet K. Bolla
, Michael Bremer
, I. Briceno
, Nicola Jane Camp
, Archie Campbell
, Jose Esteban Castelao
, Jenny C. Chang-Claude
, Stephen J. Chanock
, Georgia Chenevix-Trench
, Johanna Margriet Collée
, Kamila Czene
, Joe G. Dennis
, Thilo Dörk
, Mikael Eriksson
, D.G. Evans
, Peter Andreas Fasching
, Jonine D. Figueroa
, Henrik Lavlund Flyger
, Marike Gabrielson
, Manuela Gago-Dominguez
, Montserrat García-Closas
, Graham G. Giles
, Gord Glendon
, Pascal Guénel
1
, Melanie Gündert
, Andreas Hadjisavvas
, Eric T. Hahnen
, Per F.L. Hall
, Ute Hamann
, Elaine F. Harkness
, Mikael Hartman
, Frans B.L. Hogervorst
, Antoinette Hollestelle
, Reiner Hoppe
, Anthony Howell
, Anna Jakubowska
, Audrey Y. Jung
, Ehl'Za Kh Khusnutdinova
, Sungwon Yong Kim
, Yon Dschun Ko
, Vessela N. Kristensen
, Inge M.M. Lakeman
, Jingmei Li
, Annika Lindblom
, Maria A. Loizidou
, Artitaya Lophatananon
, Jan Lubiński
, Craig Luccarini
, Michael J. Madsen
, Arto Msci Mannermaa
, Mehdi Manoochehri
, Sara J. Margolin
, Dimitris A. Mavroudis
, Roger L. Milne
, Nur Aishah Mohd Taib
, Kenneth Ross Muir
, Heli A. Nevanlinna
, William G. Newman
, Jan C. Oosterwijk
, Suekyung Park
, Paolo Peterlongo
, Paolo Radice
, Emmanouil Saloustros
, Elinor Sawyer
, Rita Katharina Schmutzler
, Mitul N. Shah
, Xueling Sim
, Melissa Caroline Southey
, Harald M. Surowy
, Maija Suvanto
, Ian P.M. Tomlinson
, Diana Torres
, Thérèse Truong
1
, Christi J. van Asperen
, Regina Waltes
, Qin Wang
, Xiaohong R. Yang
, Paul D.P. Pharoah
, Marjanka K. Schmidt
, Javier J. Benitez
, Bas Vroling
, Alison M. Dunning
, Soo Hwang Teo
, Anders Kvist
, Miguel de la Hoya
, Peter Devilee
, Amanda B. Spurdle
, Maaike P.G. Vreeswijk
, Adamo P. Easton
1
CESP -
Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations
( 1051097 )
- 16 avenue Paul Vaillant Couturier 94807 Villejuif Cedex, France
- France
|
Licence |
Paternité
|
Langue du document |
Anglais
|
Nom de la revue |
|
Vulgarisation |
Non
|
Comité de lecture |
Oui
|
Audience |
Internationale
|
Date de publication |
2022-05
|
Volume |
14
|
Numéro |
1
|
Page/Identifiant |
51
|
Domaine(s) |
|
Financement |
|
Mots-clés |
en
Breast cancer, Genetic epidemiology, Missense variants, Risk prediction
|
DOI | 10.1186/s13073-022-01052-8 |
Pubmed Id | 35585550 |
PubMed Central | PMC9116026 |
Origine :
Publication financée par une institution
Loading...