Aberrant DNA repair is a vulnerability in histone H3.3-mutant brain tumors
La réparation anormale de l'ADN est une vulnérabilité dans les tumeurs cérébrales mutantes de l'histone H3.3.
Résumé
Summary Pediatric high-grade gliomas (pHGG) are devastating and incurable brain tumors with recurrent mutations in histone H3.3. These mutations promote oncogenesis by dysregulating gene expression through alterations of histone modifications. We identify aberrant DNA repair as an independent oncogenic mechanism, which fosters genome instability and tumor cell growth in H3.3 mutant pHGG, thus opening new therapeutic options. The two most frequent H3.3 mutations in pHGG, K27M and G34R, drive aberrant repair of replication-associated damage by non-homologous end joining (NHEJ). Aberrant NHEJ is mediated by the DNA repair enzyme Polynucleotide Kinase 3’-Phosphatase (PNKP), which shows increased association with mutant H3.3 at damaged replication forks. PNKP sustains the proliferation of cells bearing H3.3 mutations, thus conferring a molecular vulnerability, specific to mutant cells, with potential for therapeutic targeting.
Les gliomes pédiatriques de haut grade (pHGG) sont des tumeurs cérébrales dévastatrices et incurables présentant des mutations récurrentes de l'histone H3.3. Ces mutations favorisent l'oncogenèse en déréglant l'expression des gènes par des altérations des modifications des histones. Nous identifions la réparation aberrante de l'ADN comme un mécanisme oncogène indépendant, qui favorise l'instabilité du génome et la croissance des cellules tumorales dans les pHGG mutants H3.3, ouvrant ainsi de nouvelles options thérapeutiques. Les deux mutations H3.3 les plus fréquentes dans pHGG, K27M et G34R, entraînent une réparation aberrante des dommages associés à la réplication par la jonction des extrémités non homologues (NHEJ). La NHEJ aberrante est médiée par l'enzyme de réparation de l'ADN Polynucléotide Kinase 3'-Phosphatase (PNKP), qui montre une association accrue avec le H3.3 mutant au niveau des fourches de réplication endommagées. La PNKP soutient la prolifération des cellules portant des mutations H3.3, conférant ainsi une vulnérabilité moléculaire, spécifique aux cellules mutantes, avec un potentiel de ciblage thérapeutique.