Druggable redox pathways against M. abscessus in cystic fibrosis patient-derived airway organoids
Stephen Adonai Leon-Icaza
(1)
,
Salimata Bagayoko
,
Romain Vergé
,
Nino Iakobachvili
(2)
,
Chloé Ferrand
,
Talip Aydogan
(3)
,
Celia Bernard
(4, 5)
,
Angelique Sanchez Dafun
,
Marlène Murris-Espin
(6)
,
Julien Mazières
(6)
,
Pierre Jean Bordignon
,
Serge Mazères
(1)
,
Pascale Bernes-Lasserre
,
Victoria Ramé
,
Jean-Michel Lagarde
(7)
,
Julien Marcoux
(1)
,
Marie Pierre Bousquet
,
Christian Chalut
(1)
,
Christophe Guilhot
(1)
,
Hans Clevers
(8)
,
Peter Peters
,
Virginie Molle
,
Geanncarlo Lugo-Villarino
,
Kaymeuang Cam
,
Laurence Berry
,
Etienne Meunier
,
Céline Cougoule
1
IPBS -
Institut de pharmacologie et de biologie structurale
2 Maastricht University [Maastricht]
3 LPHI - Laboratory of Pathogen Host Interactions [Montpellier]
4 UMR ASTRE - Animal, Santé, Territoires, Risques et Ecosystèmes
5 ELIZ - Entente de Lutte Interdépartementale contre les Zoonoses
6 Service de pneumologie [Toulouse]
7 Imactiv-3D
8 Hubrecht Institute [Utrecht, Netherlands]
2 Maastricht University [Maastricht]
3 LPHI - Laboratory of Pathogen Host Interactions [Montpellier]
4 UMR ASTRE - Animal, Santé, Territoires, Risques et Ecosystèmes
5 ELIZ - Entente de Lutte Interdépartementale contre les Zoonoses
6 Service de pneumologie [Toulouse]
7 Imactiv-3D
8 Hubrecht Institute [Utrecht, Netherlands]
Stephen Adonai Leon-Icaza
- Fonction : Auteur
- PersonId : 810061
- ORCID : 0000-0002-7546-8228
- IdRef : 267447027
Salimata Bagayoko
- Fonction : Auteur
- PersonId : 803490
- ORCID : 0000-0002-0956-4641
- IdRef : 263647560
Romain Vergé
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1289868
- ORCID : 0009-0006-3219-5596
Chloé Ferrand
- Fonction : Auteur
Angelique Sanchez Dafun
- Fonction : Auteur
- PersonId : 812261
- ORCID : 0000-0003-0559-850X
Pierre Jean Bordignon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1382520
- ORCID : 0000-0003-4073-8117
Serge Mazères
- Fonction : Auteur
- PersonId : 765630
- ORCID : 0000-0002-0263-634X
- IdRef : 131279351
Pascale Bernes-Lasserre
- Fonction : Auteur
Victoria Ramé
- Fonction : Auteur
Julien Marcoux
- Fonction : Auteur
- PersonId : 181469
- IdHAL : julien-marcoux
- ORCID : 0000-0001-7321-7436
- IdRef : 144270706
Marie Pierre Bousquet
- Fonction : Auteur
Christian Chalut
- Fonction : Auteur
- PersonId : 739185
- IdHAL : christian-chalut
- ORCID : 0000-0002-4849-1369
- IdRef : 129044601
Christophe Guilhot
- Fonction : Auteur
- PersonId : 739670
- IdHAL : christophe-guilhot
- ORCID : 0000-0002-8052-4685
- IdRef : 098145215
Peter Peters
- Fonction : Auteur
Virginie Molle
- Fonction : Auteur
- PersonId : 177224
- IdHAL : virginie-molle
- ORCID : 0000-0002-6573-3411
- IdRef : 152688374
Geanncarlo Lugo-Villarino
- Fonction : Auteur
- PersonId : 178174
- IdHAL : geanncarlo-lugo
- ORCID : 0000-0003-4620-8491
Kaymeuang Cam
- Fonction : Auteur
Laurence Berry
- Fonction : Auteur
Etienne Meunier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 769163
- ORCID : 0000-0002-3651-4877
- IdRef : 171641698
Céline Cougoule
- Fonction : Auteur
- PersonId : 742411
- IdHAL : celine-cougoule
- ORCID : 0000-0002-6795-5448
- IdRef : 076725073
Résumé
Abstract Mycobacterium abscessus (Mabs) drives life-shortening mortality in cystic fibrosis (CF) patients, primarily because of its resistance to chemotherapeutic agents. To date, our knowledge on the host and bacterial determinants driving Mabs pathology in CF patient lung remains rudimentary. Here, we used human airway organoids (AOs) microinjected with smooth (S) or rough (R-)Mabs to evaluate bacteria fitness, host responses to infection, and new treatment efficacy. We show that S Mabs formed biofilm, R Mabs formed cord serpentines and displayed a higher virulence. While Mabs infection triggers enhanced oxidative stress, pharmacological activation of antioxidant pathways resulted in better control of Mabs growth. Genetic and pharmacological inhibition of the CFTR is associated with better growth and higher virulence of S and R Mabs. Finally, pharmacological activation of antioxidant pathways inhibited Mabs growth and improved efficacy in combination with cefoxitin, a first line antibiotic. In conclusion, we have established AOs as a suitable human system to decipher mechanisms of CF-driven respiratory infection by Mabs and propose antioxidants as a potential host-directed strategy to improve Mabs infection control.