Whole genome paired-end sequencing elucidates functional and phenotypic consequences of balanced chromosomal rearrangement in patients with developmental disorders
Caroline Schluth Schluth-Bolard
(1)
,
Flavie Diguet
,
Nicolas Chatron
(2)
,
Pierre-Antoine Rollat-Farnier
,
Claire Bardel
(3)
,
Alexandra Afenjar
(4)
,
Florence Amblard
(5)
,
Jeanne Amiel
(6)
,
Sophie Blesson
(7)
,
Patrick Callier
(8)
,
Yline Capri
(9)
,
Patrick Collignon
(10)
,
Marie-Pierre Cordier
(11)
,
Christine Coubes
(12)
,
Bénédicte Demeer
(13)
,
Annabelle Chaussenot
(14)
,
Florence Demurger
(15)
,
Françoise Devillard
(16)
,
Martine Doco-Fenzy
(17)
,
Celine Dupont
(18)
,
Jean-Michel Dupont
(19)
,
Sophie Dupuis-Girod
(20)
,
Laurence Faivre
(8)
,
Brigitte Gilbert-Dussardier
(21)
,
Anne-Marie Guerrot
(22)
,
Marine Houlier
(6)
,
Bertrand Isidor
(23)
,
Sylvie Jaillard
(24, 25)
,
Géraldine Joly-Helas
(26)
,
Valérie Kremer
,
Didier Lacombe
(27)
,
Cedric Le Caignec
(23)
,
Aziza Lebbar
(19)
,
Marine Lebrun
(28)
,
Gaetan Lesca
(29)
,
James Lespinasse
(30)
,
Jonathan Levy
(31)
,
Valérie Malan
(32)
,
Michèle Mathieu-Dramard
(13)
,
Julie Masson
,
Alice Masurel-Paulet
(8)
,
Cyril Mignot
(33)
,
Chantal Missirian
(34, 35)
,
Fanny Morice-Picard
(36)
,
Sébastien Moutton
(27)
,
Gwenaël Nadeau
(37)
,
Céline Pebrel-Richard
(38)
,
Sylvie Odent
(39)
,
Véronique Paquis-Flucklinger
(14)
,
Laurent Pasquier
,
Nicole Philip
(35, 34)
,
Morgane Plutino
(40)
,
Linda Pons
(20)
,
Marie-France Portnoi
(41)
,
Fabienne Prieur
(42)
,
Jacques Puechberty
(43)
,
Audrey Putoux
(44)
,
Marlène Rio
(6)
,
Caroline Rooryck-Thambo
(45)
,
Massimiliano Rossi
(46)
,
Catherine Sarret
(47)
,
Veronique Satre
(48)
,
Jean-Pierre Siffroi
(4, 49, 4)
,
Marianne Till
(50)
,
Renaud Touraine
(51)
,
Annick Toutain
(52)
,
Jérôme Toutain
(45)
,
Stephanie Valence
(4)
,
Alain Verloes
(53)
,
Sandra Whalen
,
Patrick Edery
(50)
,
Anne-Claude Tabet
(54)
,
Damien Sanlaville
(46)
1
LBMC -
Laboratoire de Biologie Moléculaire de la Cellule
2 CRNL - Centre de recherche en neurosciences de Lyon - Lyon Neuroscience Research Center
3 Centre de pathologie de l'Est - Service de Génétique [CHU Lyon]
4 CHU Trousseau [APHP]
5 Département de génétique et procréation
6 Service de Génétique Médicale [CHU Necker]
7 CHRU Tours - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours
8 Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon)
9 Département de génétique [Robert Debré]
10 Service de Génétique Médicale, Centre Hospitalier Intercommunal, Toulon
11 HFME - Hôpital Femme Mère Enfant [CHU - HCL]
12 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
13 Service de génétique médicale
14 IRCAN - Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement
15 Génétique médicale [Centre Hospitalier de Vannes]
16 Pôle Couple-Enfant, Département de Génétique et Procréation
17 Centre de génétique et Centre de référence maladies rares et anomalies du développement et syndromes malformatifs du Centre Est
18 LBBE - Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive - UMR 5558
19 Hôpital Cochin [AP-HP]
20 Service de Génétique
21 Génétique Médicale
22 CHU Rouen
23 Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique [Nantes]
24 Irset - Institut de recherche en santé, environnement et travail
25 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
26 Service de génétique [Rouen]
27 UB - Université de Bordeaux
28 Service de Génétique Clinique Chromosomique et Moléculaire
29 UCBL - Université Claude Bernard Lyon 1
30 Département de Génétique Chromosomique
31 ENS Rennes - École normale supérieure - Rennes
32 Laboratoire Histologie Embryologie Cytogénétique [CHU Necker]
33 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
34 Département de génétique médicale [Hôpital de la Timone - APHM]
35 MMG - Marseille medical genetics - Centre de génétique médicale de Marseille
36 Service de génétique médicale
37 Service de Cytogénétique
38 CHU Clermont-Ferrand
39 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
40 UNS UFR Médecine - Université Nice Sophia Antipolis - Faculté de Médecine
41 Dept of Immunology, Genetics and Pathology
42 Service de Génétique Clinique Chromosomique et Moléculaire [CHU de Saint-Etienne]
43 IGH - Institut de génétique humaine
44 Service de néphrologie pédiatrique [CHU Necker]
45 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
46 HCL - Hospices Civils de Lyon
47 IP - Institut Pascal
48 IAB - Institute for Advanced Biosciences / Institut pour l'Avancée des Biosciences (Grenoble)
49 U933 - Maladies génétiques d'expression pédiatrique
50 Service de cytogénétique constitutionnelle
51 Service de génétique
52 Service de génétique [Tours]
53 Physiopathologie et neuroprotection des atteintes du cerveau en développement
54 Département de génétique
2 CRNL - Centre de recherche en neurosciences de Lyon - Lyon Neuroscience Research Center
3 Centre de pathologie de l'Est - Service de Génétique [CHU Lyon]
4 CHU Trousseau [APHP]
5 Département de génétique et procréation
6 Service de Génétique Médicale [CHU Necker]
7 CHRU Tours - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours
8 Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon)
9 Département de génétique [Robert Debré]
10 Service de Génétique Médicale, Centre Hospitalier Intercommunal, Toulon
11 HFME - Hôpital Femme Mère Enfant [CHU - HCL]
12 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
13 Service de génétique médicale
14 IRCAN - Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement
15 Génétique médicale [Centre Hospitalier de Vannes]
16 Pôle Couple-Enfant, Département de Génétique et Procréation
17 Centre de génétique et Centre de référence maladies rares et anomalies du développement et syndromes malformatifs du Centre Est
18 LBBE - Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive - UMR 5558
19 Hôpital Cochin [AP-HP]
20 Service de Génétique
21 Génétique Médicale
22 CHU Rouen
23 Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique [Nantes]
24 Irset - Institut de recherche en santé, environnement et travail
25 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
26 Service de génétique [Rouen]
27 UB - Université de Bordeaux
28 Service de Génétique Clinique Chromosomique et Moléculaire
29 UCBL - Université Claude Bernard Lyon 1
30 Département de Génétique Chromosomique
31 ENS Rennes - École normale supérieure - Rennes
32 Laboratoire Histologie Embryologie Cytogénétique [CHU Necker]
33 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
34 Département de génétique médicale [Hôpital de la Timone - APHM]
35 MMG - Marseille medical genetics - Centre de génétique médicale de Marseille
36 Service de génétique médicale
37 Service de Cytogénétique
38 CHU Clermont-Ferrand
39 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
40 UNS UFR Médecine - Université Nice Sophia Antipolis - Faculté de Médecine
41 Dept of Immunology, Genetics and Pathology
42 Service de Génétique Clinique Chromosomique et Moléculaire [CHU de Saint-Etienne]
43 IGH - Institut de génétique humaine
44 Service de néphrologie pédiatrique [CHU Necker]
45 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
46 HCL - Hospices Civils de Lyon
47 IP - Institut Pascal
48 IAB - Institute for Advanced Biosciences / Institut pour l'Avancée des Biosciences (Grenoble)
49 U933 - Maladies génétiques d'expression pédiatrique
50 Service de cytogénétique constitutionnelle
51 Service de génétique
52 Service de génétique [Tours]
53 Physiopathologie et neuroprotection des atteintes du cerveau en développement
54 Département de génétique
Caroline Schluth Schluth-Bolard
- Fonction : Auteur correspondant
- PersonId : 774839
- ORCID : 0000-0002-2279-4273
- IdRef : 099490145
Flavie Diguet
- Fonction : Auteur
Pierre-Antoine Rollat-Farnier
- Fonction : Auteur
Claire Bardel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 21685
- IdHAL : claire-bardel
- IdRef : 110530179
Patrick Callier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 994772
Patrick Collignon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 907536
Bénédicte Demeer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1149980
- ORCID : 0000-0001-5266-7710
- IdRef : 083633510
Martine Doco-Fenzy
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1115002
- ORCID : 0000-0001-7429-6201
- IdRef : 075681404
Sophie Dupuis-Girod
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1182082
- ORCID : 0000-0002-8834-5526
Laurence Faivre
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757929
- ORCID : 0000-0001-9770-444X
Brigitte Gilbert-Dussardier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1236595
- ORCID : 0000-0001-7182-9914
- IdRef : 081235380
Valérie Kremer
- Fonction : Auteur
Gaetan Lesca
- Fonction : Auteur
- PersonId : 769268
- ORCID : 0000-0001-7691-9492
- IdRef : 124685811
Julie Masson
- Fonction : Auteur
Véronique Paquis-Flucklinger
- Fonction : Auteur
- PersonId : 946170
Laurent Pasquier
- Fonction : Auteur
Catherine Sarret
- Fonction : Auteur
- PersonId : 21912
- IdHAL : catherine-sarret
- IdRef : 10937441X
Jean-Pierre Siffroi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1081753
- IdHAL : jean-pierre-siffroi
- ORCID : 0000-0001-9867-588X
- IdRef : 095253262
Annick Toutain
- Fonction : Auteur
- PersonId : 825028
- ORCID : 0000-0002-5999-5300
- IdRef : 08130871X
Alain Verloes
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757590
- ORCID : 0000-0003-4819-0264
Sandra Whalen
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760399
- ORCID : 0000-0001-9156-5047
Patrick Edery
- Fonction : Auteur
- PersonId : 910302
- ORCID : 0000-0001-8976-5832
Damien Sanlaville
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760022
- ORCID : 0000-0001-9939-2849
- IdRef : 059247878
Résumé
Background Balanced chromosomal rearrangements associated with abnormal phenotype are rare events, but may be challenging for genetic counselling, since molecular characterisation of breakpoints is not performed routinely. We used next-generation sequencing to characterise breakpoints of balanced chromosomal rearrangements at the molecular level in patients with intellectual disability and/or congenital anomalies. Methods Breakpoints were characterised by a paired-end low depth whole genome sequencing (WGS) strategy and validated by Sanger sequencing. Expression study of disrupted and neighbouring genes was performed by RT-qPCR from blood or lymphoblastoid cell line RNA. Results Among the 55 patients included (41 reciprocal translocations, 4 inversions, 2 insertions and 8 complex chromosomal rearrangements), we were able to detect 89% of chromosomal rearrangements (49/55). Molecular signatures at the breakpoints suggested that DNA breaks arose randomly and that there was no major influence of repeated elements. Non-homologous end-joining appeared as the main mechanism of repair (55% of rearrangements). A diagnosis could be established in 22/49 patients (44.8%), 15 by gene disruption ( KANSL1 , FOXP1 , SPRED1 , TLK2 , MBD5 , DMD , AUTS2 , MEIS2 , MEF2C , NRXN1 , NFIX , SYNGAP1, GHR, ZMIZ1 ) and 7 by position effect ( DLX5 , MEF2C , BCL11B , SATB2, ZMIZ1 ). In addition, 16 new candidate genes were identified. Systematic gene expression studies further supported these results. We also showed the contribution of topologically associated domain maps to WGS data interpretation. Conclusion Paired-end WGS is a valid strategy and may be used for structural variation characterisation in a clinical setting.
| Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
|---|