Whole genome paired-end sequencing elucidates functional and phenotypic consequences of balanced chromosomal rearrangement in patients with developmental disorders
2 CRNL-GENDEV - Équipe Génétique des Anomalies du Neurodéveloppement - Genetics of Neurodevelopment Team
3 CRNL - Centre de recherche en neurosciences de Lyon - Lyon Neuroscience Research Center
4 CBPE - Centre de Biologie et Pathologie Est [Bron]
5 CHU Trousseau [APHP]
6 Département de génétique et procréation
7 Service de Génétique Médicale [CHU Necker]
8 CHRU Tours - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours
9 Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon)
10 Département de génétique [Robert Debré]
11 Service de Génétique Médicale, Centre Hospitalier Intercommunal, Toulon
12 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
13 Service de génétique médicale
14 IRCAN - Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement
15 Génétique médicale [Centre Hospitalier de Vannes]
16 Pôle Couple-Enfant, Département de Génétique et Procréation
17 Centre de génétique et Centre de référence maladies rares et anomalies du développement et syndromes malformatifs du Centre Est
18 LBBE - Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive - UMR 5558
19 Hôpital Cochin [AP-HP]
20 Service de Génétique
21 Génétique Médicale
22 CHU Rouen
23 Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique [Nantes]
24 Irset - Institut de recherche en santé, environnement et travail
25 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
26 Service de génétique [Rouen]
27 UB - Université de Bordeaux
28 Service de Génétique Clinique Chromosomique et Moléculaire
29 UCBL - Université Claude Bernard Lyon 1
30 Département de Génétique Chromosomique
31 ENS Rennes - École normale supérieure - Rennes
32 Laboratoire Histologie Embryologie Cytogénétique [CHU Necker]
33 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
34 Département de génétique médicale [Hôpital de la Timone - APHM]
35 MMG - Marseille medical genetics - Centre de génétique médicale de Marseille
36 Service de génétique médicale
37 Service de Cytogénétique
38 CHU Clermont-Ferrand
39 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
40 UNS UFR Médecine - Université Nice Sophia Antipolis - Faculté de Médecine
41 Dept of Immunology, Genetics and Pathology
42 Service de Génétique Clinique Chromosomique et Moléculaire [CHU de Saint-Etienne]
43 IGH - Institut de génétique humaine
44 Service de néphrologie pédiatrique [CHU Necker]
45 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
46 HCL - Hospices Civils de Lyon
47 IP - Institut Pascal
48 IAB - Institute for Advanced Biosciences / Institut pour l'Avancée des Biosciences (Grenoble)
49 U933 - Maladies génétiques d'expression pédiatrique
50 Service de cytogénétique constitutionnelle
51 Service de génétique
52 Service de génétique [CHRU Tours]
53 Physiopathologie et neuroprotection des atteintes du cerveau en développement
54 Département de génétique
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Résumé
Background Balanced chromosomal rearrangements associated with abnormal phenotype are rare events, but may be challenging for genetic counselling, since molecular characterisation of breakpoints is not performed routinely. We used next-generation sequencing to characterise breakpoints of balanced chromosomal rearrangements at the molecular level in patients with intellectual disability and/or congenital anomalies. Methods Breakpoints were characterised by a paired-end low depth whole genome sequencing (WGS) strategy and validated by Sanger sequencing. Expression study of disrupted and neighbouring genes was performed by RT-qPCR from blood or lymphoblastoid cell line RNA. Results Among the 55 patients included (41 reciprocal translocations, 4 inversions, 2 insertions and 8 complex chromosomal rearrangements), we were able to detect 89% of chromosomal rearrangements (49/55). Molecular signatures at the breakpoints suggested that DNA breaks arose randomly and that there was no major influence of repeated elements. Non-homologous end-joining appeared as the main mechanism of repair (55% of rearrangements). A diagnosis could be established in 22/49 patients (44.8%), 15 by gene disruption ( KANSL1 , FOXP1 , SPRED1 , TLK2 , MBD5 , DMD , AUTS2 , MEIS2 , MEF2C , NRXN1 , NFIX , SYNGAP1, GHR, ZMIZ1 ) and 7 by position effect ( DLX5 , MEF2C , BCL11B , SATB2, ZMIZ1 ). In addition, 16 new candidate genes were identified. Systematic gene expression studies further supported these results. We also showed the contribution of topologically associated domain maps to WGS data interpretation. Conclusion Paired-end WGS is a valid strategy and may be used for structural variation characterisation in a clinical setting.
| Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
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