Network-based integrative analysis of lithium response in bipolar disorder using transcriptomic and GWAS data - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Pré-Publication, Document De Travail Année : 2022

Network-based integrative analysis of lithium response in bipolar disorder using transcriptomic and GWAS data

Vipavee Niemsiri
  • Fonction : Auteur
Sarah Brin Rosenthal
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Caroline Nievergelt
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Adam Maihofer
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Maria Marchetto
  • Fonction : Auteur
Tatyana Shekhtman
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Ney Alliey-Rodriguez
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Amit Anand
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Yokesh Balaraman
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Wade Berrettini
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Holli Bertram
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Katherine Burdick
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Joseph Calabrese
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Cynthia Calkin
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Carla Conroy
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William Coryell
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Anna Demodena
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Scott Feeder
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Carrie Fisher
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Nicole Frazier
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Mark Frye
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Keming Gao
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Julie Garnham
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Elliot Gershon
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Fernando Goes
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Toyomi Goto
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Gloria Harrington
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Petter Jakobsen
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Masoud Kamali
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Marisa Kelly
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Susan Leckband
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Falk Lohoff
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Michael Mccarthy
Melvin Mcinnis
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David Craig
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Caitlin Millett
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Francis Mondimore
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Gunnar Morken
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John Nurnberger
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Claire O’ Donovan
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Ketil Øedegaard
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Kelly Ryan
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Martha Schinagle
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Paul Shilling
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Claire Slaney
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Emma Stapp
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Andrea Stautland
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Bruce Tarwater
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Peter Zandi
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Martin Alda
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Kathleen Fisch
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Fred Gage
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John Kelsoe

Résumé

Abstract Lithium (Li) is one of the most effective drugs for treating bipolar disorder (BD), however, there is presently no way to predict response to guide treatment. The aim of this study is to identify functional genes and pathways that distinguish BD Li responders (LR) from BD Li non-responders (NR). An initial Pharmacogenomics of Bipolar Disorder study (PGBD) GWAS of lithium response did not provide any significant results. As a result, we then employed network-based integrative analysis of transcriptomic and genomic data. In transcriptomic study of iPSC-derived neurons, 41 significantly differentially expressed (DE) genes were identified in LR vs NR regardless of lithium exposure. In the PGBD, post-GWAS gene prioritization using the GWA- boosting (GWAB) approach identified 1119 candidate genes. Following DE-derived network propagation, there was a highly significant overlap of genes between the top 500- and top 2000-proximal gene networks and the GWAB gene list ( P hypergeometric =1.28E- 09 and 4.10E-18, respectively). Functional enrichment analyses of the top 500 proximal network genes identified focal adhesion and the extracellular matrix (ECM) as the most significant functions. Our findings suggest that the difference between LR and NR was a much greater effect than that of lithium. The direct impact of dysregulation of focal adhesion on axon guidance and neuronal circuits could underpin mechanisms of response to lithium, as well as underlying BD. It also highlights the power of integrative multi-omics analysis of transcriptomic and genomic profiling to gain molecular insights into lithium response in BD.
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Dates et versions

hal-03806745 , version 1 (08-10-2022)

Identifiants

Citer

Vipavee Niemsiri, Sarah Brin Rosenthal, Caroline Nievergelt, Adam Maihofer, Maria Marchetto, et al.. Network-based integrative analysis of lithium response in bipolar disorder using transcriptomic and GWAS data. 2022. ⟨hal-03806745⟩

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