Phenotypic spectrum and genomics of undiagnosed arthrogryposis multiplex congenita
2 Université Paris-Saclay
3 LCE - Laboratoire de Cancérologie Expérimentale
4 GIN - [GIN] Grenoble Institut des Neurosciences
5 CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
6 Centre Hospitalier Le Mans (CH Le Mans)
7 IRSN/PSE-ENV/SRTE/LECO - Laboratoire d'écotoxicologie des radionucléides
8 IRBA - Institut de Recherche Biomédicale des Armées [Brétigny-sur-Orge]
9 IGBMC - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
10 HCL - Hospices Civils de Lyon
11 Centre de recherche en Myologie – U974 SU-INSERM
12 Institut de Myologie
13 Hôpital Robert Debré
14 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
15 UFR Médecine UPCité - UFR Médecine [Santé] - Université Paris Cité
16 UPD5 - Université Paris Descartes - Paris 5
17 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
18 AP-HP - Hôpital Antoine Béclère [Clamart]
19 CHRU Tours - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours
20 RADEME - Maladies RAres du DEveloppement embryonnaire et du MEtabolisme : du Phénotype au Génotype et à la Fonction - ULR 7364
21 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
22 ITX-lab - ITX-lab unité de recherche de l'institut du thorax UMR1087 UMR6291
23 CHU Trousseau [APHP]
24 Département de Pathologie [CHU Rouen]
25 Neovasc - Team 4 NeoVasc - Region Team ERI 28 INSERM
26 PHYSENDO - Physiologie et physiopathologie endocriniennes
27 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
28 Clinique de la Muette
29 CHI Créteil
30 Hôpital Bicêtre [AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre]
31 Hôpital Jean Verdier [AP-HP]
32 LNC - Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231]
33 TIMC-BCM - Biologie Computationnelle et Modélisation
34 NeuroDiderot (UMR_S_1141 / U1141) - Maladies neurodéveloppementales et neurovasculaires
35 CHU Marseille
36 TIMONE - Hôpital de la Timone [CHU - APHM]
37 Service de Génétique [CHU Rouen]
38 GPMCND - Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
39 CHU La Réunion - Centre Hospitalier Universitaire de La Réunion
40 V MANE Fils
41 Groupe Hospitalier du Havre
42 Centre de génétique humaine [CHRU Besançon]
43 Equipe Inserm U1163 - Molecular and pathophysiological bases of cognitive disorders
44 IMAGINE - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques
45 NeuroDiderot (UMR_S_1141 / U1141) - Maladies neurodéveloppementales et neurovasculaires
46 BaRITOn - Bordeaux Research In Translational Oncology [Bordeaux]
47 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
48 Département de génétique [Robert Debré]
49 Hacettepe University = Hacettepe Üniversitesi
50 Clinique du Belvédère
51 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
52 END-ICAP - Handicap neuromusculaire : Physiopathologie, Biothérapie et Pharmacologies appliquées
53 CHU Toulouse - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
54 CHU Estaing [Clermont-Ferrand]
55 AP-HP Hôpital universitaire Robert-Debré [Paris]
56 CHU de Bordeaux Pellegrin [Bordeaux]
57 U1211 INSERM/MRGM - Laboratoire Maladies Rares: Génétique et Métabolisme (Bordeaux)
58 AP-HP - Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)
59 CHU Clermont-Ferrand
60 Hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux
61 LAU - Lebanese American University
62 Institut Jérôme Lejeune
63 CHSF - Centre Hospitalier Sud Francilien - Centre Hospitalier d'Evry
64 CHU ST-E - Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne]
65 Centre de référence Maladies Rares CLAD-Ouest [Rennes]
66 Hôpital Sud [CHU Rennes]
67 UNIBA - Università degli studi di Bari Aldo Moro = University of Bari Aldo Moro
68 iBraiN - Imaging, Brain & Neuropsychiatry
69 Service de génétique [CHRU Tours]
70 Ghent University Hospital
71 CHU Angers - Centre Hospitalier Universitaire d'Angers
72 Service de Génétique Moléculaire Pharmacogénétique et Hormonologie [CHU Bicêtre]
73 INMG - Institut NeuroMyoGène
74 DHNS - Maladies et hormones du système nerveux
75 CRG - Centre for Genomic Regulation - Centre de Regulació Genòmica [Barcelona]
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Résumé
Background: Arthrogryposis multiplex congenita (AMC) is characterised by congenital joint contractures in two or more body areas. AMC exhibits wide phenotypic and genetic heterogeneity. Our goals were to improve the genetic diagnosis rates of AMC, to evaluate the added value of whole exome sequencing (WES) compared with targeted exome sequencing (TES) and to identify new genes in 315 unrelated undiagnosed AMC families. Methods: Several genomic approaches were used including genetic mapping of disease loci in multiplex or consanguineous families, TES then WES. Sanger sequencing was performed to identify or validate variants. Results: We achieved disease gene identification in 52.7% of AMC index patients including nine recently identified genes (CNTNAP1, MAGEL2, ADGRG6, ADCY6, GLDN, LGI4, LMOD3, UNC50 and SCN1A). Moreover, we identified pathogenic variants in ASXL3 and STAC3 expanding the phenotypes associated with these genes. The most frequent cause of AMC was a primary involvement of skeletal muscle (40%) followed by brain (22%). The most frequent mode of inheritance is autosomal recessive (66.3% of patients). In sporadic patients born to non-consanguineous parents (n=60), de novo dominant autosomal or X linked variants were observed in 30 of them (50%). Conclusion: New genes recently identified in AMC represent 21% of causing genes in our cohort. A high proportion of de novo variants were observed indicating that this mechanism plays a prominent part in this developmental disease. Our data showed the added value of WES when compared with TES due to the larger clinical spectrum of some disease genes than initially described and the identification of novel genes.
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