Enhancing rare variant interpretation in inherited arrhythmias through quantitative analysis of consortium disease cohorts and population controls
Roddy Walsh
,
Najim Lahrouchi
,
Rafik Tadros
,
Florence Kyndt
(1, 2)
,
Charlotte Glinge
,
Pieter Postema
,
Ahmad Amin
,
Eline Nannenberg
,
James Ware
,
Nicola Whiffin
,
Francesco Mazzarotto
,
Doris Škorić-Milosavljević
,
Christian Krijger
,
Elena Arbelo
,
Dominique Babuty
(3)
,
Hector Barajas-Martinez
,
Britt Beckmann
,
Stéphane Bézieau
,
J Martijn Bos
,
Jeroen Breckpot
,
Oscar Campuzano
,
Silvia Castelletti
,
Candan Celen
,
Sebastian Clauss
,
Anniek Corveleyn
,
Lia Crotti
,
Federica Dagradi
,
Carlo de Asmundis
,
Isabelle Denjoy
(4)
,
Sven Dittmann
,
Patrick Ellinor
,
Cristina Gil Ortuño
,
Carla Giustetto
,
Jean-Baptiste Gourraud
,
Daisuke Hazeki
,
Minoru Horie
,
Taisuke Ishikawa
,
Hideki Itoh
,
Yoshiaki Kaneko
,
Jørgen Kanters
,
Hiroki Kimoto
,
Maria-Christina Kotta
,
Ingrid Krapels
,
Masahiko Kurabayashi
,
Julieta Lazarte
,
Antoine Leenhardt
(4)
,
Bart Loeys
,
Catarina Lundin
,
Takeru Makiyama
,
Jacques Mansourati
(5)
,
Raphaël Martins
(6, 5)
,
Andrea Mazzanti
,
Stellan Mörner
,
Carlo Napolitano
,
Kimie Ohkubo
,
Michael Papadakis
,
Boris Rudic
,
Maria Sabater Molina
,
Frédéric Sacher
(7, 8)
,
Hatice Sahin
,
Georgia Sarquella-Brugada
,
Regina Sebastiano
,
Sanjay Sharma
,
Mary Sheppard
,
Keiko Shimamoto
,
M Benjamin Shoemaker
,
Birgit Stallmeyer
,
Johannes Steinfurt
,
Yuji Tanaka
,
David Tester
,
Keisuke Usuda
,
Paul van Der Zwaag
,
Sonia van Dooren
,
Lut van Laer
,
Annika Winbo
,
Bo Winkel
,
Kenichiro Yamagata
,
Sven Zumhagen
,
Paul Volders
,
Steven Lubitz
,
Charles Antzelevitch
,
Pyotr Platonov
,
Katja Odening
,
Dan Roden
,
Jason Roberts
,
Jonathan Skinner
,
Jacob Tfelt-Hansen
,
Maarten van den Berg
,
Morten Olesen
,
Pier Lambiase
,
Martin Borggrefe
,
Kenshi Hayashi
,
Annika Rydberg
,
Tadashi Nakajima
,
Masao Yoshinaga
,
Johan Saenen
,
Stefan Kääb
,
Pedro Brugada
,
Tomas Robyns
,
Daniela Giachino
,
Michael Ackerman
,
Ramon Brugada
,
Josep Brugada
,
Juan Gimeno
,
Can Hasdemir
,
Pascale Guicheney
,
Silvia Priori
,
Eric Schulze-Bahr
,
Naomasa Makita
,
Peter Schwartz
,
Wataru Shimizu
,
Takeshi Aiba
,
Jean-Jacques Schott
,
Richard Redon
,
Seiko Ohno
,
Vincent Probst
,
Elijah Behr
,
Julien Barc
(1)
,
Connie Bezzina
,
J. Martijn Bos
,
Ingrid P.C. Krapels
,
M.Benjamin Shoemaker
,
Paul G.A. Volders
,
Alain Al Arnaout
,
Mathieu Amelot
,
Frédéric Anselme
,
Olivier Billon
,
Pascal Defaye
,
Jean-Marc Dupuis
,
Laurence Jesel
,
Gabriel Laurent
,
Philippe Maury
,
Jean-Luc Pasquie
,
Francois Wiart
1
CHU Nantes -
Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
2 Nantes Univ - Nantes Université
3 CHU Trousseau [Tours]
4 AP-HP - Hôpital Bichat - Claude Bernard [Paris]
5 CHRU Brest - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest
6 CIC-P 0203 INSERM - Unité d’Investigation Neurologique [CHU Rennes]
7 Hôpital Haut-Lévêque [CHU Bordeaux]
8 IHU-LIRYC
2 Nantes Univ - Nantes Université
3 CHU Trousseau [Tours]
4 AP-HP - Hôpital Bichat - Claude Bernard [Paris]
5 CHRU Brest - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest
6 CIC-P 0203 INSERM - Unité d’Investigation Neurologique [CHU Rennes]
7 Hôpital Haut-Lévêque [CHU Bordeaux]
8 IHU-LIRYC
Roddy Walsh
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802640
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Najim Lahrouchi
- Fonction : Auteur
Rafik Tadros
- Fonction : Auteur
- PersonId : 792071
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Charlotte Glinge
- Fonction : Auteur
Pieter Postema
- Fonction : Auteur
Ahmad Amin
- Fonction : Auteur
Eline Nannenberg
- Fonction : Auteur
James Ware
- Fonction : Auteur
Nicola Whiffin
- Fonction : Auteur
Francesco Mazzarotto
- Fonction : Auteur
Doris Škorić-Milosavljević
- Fonction : Auteur
Christian Krijger
- Fonction : Auteur
Elena Arbelo
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802641
- ORCID : 0000-0003-0424-6393
Hector Barajas-Martinez
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802647
- ORCID : 0000-0002-2704-3807
Britt Beckmann
- Fonction : Auteur
Stéphane Bézieau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761695
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J Martijn Bos
- Fonction : Auteur
Jeroen Breckpot
- Fonction : Auteur
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Oscar Campuzano
- Fonction : Auteur
- PersonId : 769111
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Silvia Castelletti
- Fonction : Auteur
Candan Celen
- Fonction : Auteur
Sebastian Clauss
- Fonction : Auteur
Anniek Corveleyn
- Fonction : Auteur
Lia Crotti
- Fonction : Auteur
Federica Dagradi
- Fonction : Auteur
Carlo de Asmundis
- Fonction : Auteur
- PersonId : 796876
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Isabelle Denjoy
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761619
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Sven Dittmann
- Fonction : Auteur
Patrick Ellinor
- Fonction : Auteur
- PersonId : 785818
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Cristina Gil Ortuño
- Fonction : Auteur
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Carla Giustetto
- Fonction : Auteur
Jean-Baptiste Gourraud
- Fonction : Auteur
Daisuke Hazeki
- Fonction : Auteur
Minoru Horie
- Fonction : Auteur
Taisuke Ishikawa
- Fonction : Auteur
Hideki Itoh
- Fonction : Auteur
Yoshiaki Kaneko
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Jørgen Kanters
- Fonction : Auteur
Hiroki Kimoto
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Maria-Christina Kotta
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Ingrid Krapels
- Fonction : Auteur
Masahiko Kurabayashi
- Fonction : Auteur
Julieta Lazarte
- Fonction : Auteur
Bart Loeys
- Fonction : Auteur
Catarina Lundin
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Takeru Makiyama
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Jacques Mansourati
- Fonction : Auteur
- PersonId : 765861
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Andrea Mazzanti
- Fonction : Auteur
Stellan Mörner
- Fonction : Auteur
Carlo Napolitano
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761806
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Kimie Ohkubo
- Fonction : Auteur
Michael Papadakis
- Fonction : Auteur
Boris Rudic
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Maria Sabater Molina
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802649
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Hatice Sahin
- Fonction : Auteur
Georgia Sarquella-Brugada
- Fonction : Auteur
Regina Sebastiano
- Fonction : Auteur
Sanjay Sharma
- Fonction : Auteur
Mary Sheppard
- Fonction : Auteur
Keiko Shimamoto
- Fonction : Auteur
M Benjamin Shoemaker
- Fonction : Auteur
Birgit Stallmeyer
- Fonction : Auteur
Johannes Steinfurt
- Fonction : Auteur
Yuji Tanaka
- Fonction : Auteur
David Tester
- Fonction : Auteur
Keisuke Usuda
- Fonction : Auteur
Paul van Der Zwaag
- Fonction : Auteur
Sonia van Dooren
- Fonction : Auteur
Lut van Laer
- Fonction : Auteur
Annika Winbo
- Fonction : Auteur
Bo Winkel
- Fonction : Auteur
Kenichiro Yamagata
- Fonction : Auteur
Sven Zumhagen
- Fonction : Auteur
Paul Volders
- Fonction : Auteur
Steven Lubitz
- Fonction : Auteur
- PersonId : 800546
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Charles Antzelevitch
- Fonction : Auteur
Pyotr Platonov
- Fonction : Auteur
Katja Odening
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802643
- ORCID : 0000-0001-6999-841X
Dan Roden
- Fonction : Auteur
Jason Roberts
- Fonction : Auteur
- PersonId : 774282
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Jonathan Skinner
- Fonction : Auteur
Jacob Tfelt-Hansen
- Fonction : Auteur
Maarten van den Berg
- Fonction : Auteur
Morten Olesen
- Fonction : Auteur
Pier Lambiase
- Fonction : Auteur
Martin Borggrefe
- Fonction : Auteur
Kenshi Hayashi
- Fonction : Auteur
Annika Rydberg
- Fonction : Auteur
Tadashi Nakajima
- Fonction : Auteur
Masao Yoshinaga
- Fonction : Auteur
Johan Saenen
- Fonction : Auteur
Stefan Kääb
- Fonction : Auteur
Pedro Brugada
- Fonction : Auteur
Tomas Robyns
- Fonction : Auteur
Daniela Giachino
- Fonction : Auteur
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Michael Ackerman
- Fonction : Auteur
Ramon Brugada
- Fonction : Auteur
Josep Brugada
- Fonction : Auteur
Juan Gimeno
- Fonction : Auteur
Can Hasdemir
- Fonction : Auteur
Pascale Guicheney
- Fonction : Auteur
Silvia Priori
- Fonction : Auteur
Eric Schulze-Bahr
- Fonction : Auteur
Naomasa Makita
- Fonction : Auteur
Peter Schwartz
- Fonction : Auteur
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Wataru Shimizu
- Fonction : Auteur
Takeshi Aiba
- Fonction : Auteur
Jean-Jacques Schott
- Fonction : Auteur
Richard Redon
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Seiko Ohno
- Fonction : Auteur
Vincent Probst
- Fonction : Auteur
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Julien Barc
- Fonction : Auteur
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Connie Bezzina
- Fonction : Auteur
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J. Martijn Bos
- Fonction : Auteur
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- Fonction : Auteur
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- Fonction : Auteur
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Olivier Billon
- Fonction : Auteur
Pascal Defaye
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761246
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Jean-Marc Dupuis
- Fonction : Auteur
Laurence Jesel
- Fonction : Auteur
Gabriel Laurent
- Fonction : Auteur
Philippe Maury
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764669
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- IdRef : 174165412
Jean-Luc Pasquie
- Fonction : Auteur
Francois Wiart
- Fonction : Auteur
Résumé
Purpose: Stringent variant interpretation guidelines can lead to high rates of variants of uncertain significance (VUS) for genetically heterogeneous disease like long QT syndrome (LQTS) and Brugada syndrome (BrS). Quantitative and disease-specific customization of American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) guidelines can address this false negative rate.
Methods: We compared rare variant frequencies from 1847 LQTS (KCNQ1/KCNH2/SCN5A) and 3335 BrS (SCN5A) cases from the International LQTS/BrS Genetics Consortia to population-specific gnomAD data and developed disease-specific criteria for ACMG/AMP evidence classes-rarity (PM2/BS1 rules) and case enrichment of individual (PS4) and domain-specific (PM1) variants.
Results: Rare SCN5A variant prevalence differed between European (20.8%) and Japanese (8.9%) BrS patients (p = 5.7 × 10-18) and diagnosis with spontaneous (28.7%) versus induced (15.8%) Brugada type 1 electrocardiogram (ECG) (p = 1.3 × 10-13). Ion channel transmembrane regions and specific N-terminus (KCNH2) and C-terminus (KCNQ1/KCNH2) domains were characterized by high enrichment of case variants and >95% probability of pathogenicity. Applying the customized rules, 17.4% of European BrS and 74.8% of European LQTS cases had (likely) pathogenic variants, compared with estimated diagnostic yields (case excess over gnomAD) of 19.2%/82.1%, reducing VUS prevalence to close to background rare variant frequency.
Conclusion: Large case-control data sets enable quantitative implementation of ACMG/AMP guidelines and increased sensitivity for inherited arrhythmia genetic testing.
Origine : Fichiers éditeurs autorisés sur une archive ouverte