Imagerie TEP pour l’étude des répercussions fonctionnelles de la P-glycoprotéine en neuropharmacocinétique
Résumé
P-glycoprotein (P-gp) is a major efflux transporter at the blood-brain barrier (BBB) where it controls the brain distribution of many drugs. Clinical translation of preclinical data obtained using invasive methods in animals is difficult due to species differences in P-gp expression and function. Positron emission tomography (PET) is an imaging technique allowing for the determination of the tissue kinetics of microdose of radiolabeled compounds. Three radiolabeled substrates of the P-gp have been developed for clinical use: [11C]verapamil, [11C]-N-desmethyl-loperamide and [11C]metoclopramide. These innovative tools enabled the study of P-gp in humans in various patho-physiological conditions including neurological diseases. This approach is also useful to predict the risk for drug-drug interaction caused by P-gp inhibitors at the BBB and address its impact for neuropharmacokinetics in vivo in humans.
La P-glycoprotéine (P-gp) est un transporteur d’efflux exprimé au niveau de la barrière hématoencéphalique (BHE) qui joue un rôle déterminant dans le passage cérébral de nombreux médicaments. La translation clinique des données obtenues chez l’animal par des méthodes invasives est complexe et il est difficile de prédire les répercussions neuropharmacocinétiques de la P-gp chez l’Homme. La tomographie par émission de positons (TEP) est une méthode d’imagerie permettant de mesurer la cinétique des concentrations tissulaires d’une molécule radiomarquée injectée en microdose. À ce jour, trois radioligands substrats de la P-gp ont fait l’objet d’un développement clinique : le [11C]vérapamil, [11C]-N-desmethyl-lopéramide et le [11C]métoclopramide. Cette approche innovante a permis de montrer une régulation fonctionnelle de la P-gp au niveau de la BHE chez l’Homme au cours de certaines pathologies neurologiques. Cette approche a également permis d’évaluer le risque d’interactions médicamenteuses impliquant des inhibiteurs de la P-gp au niveau de la BHE et d’en mesurer les conséquences sur le passage cérébral de médicaments substrats de ce transporteur.
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