Identification of driver genes for critical forms of COVID-19 in a deeply phenotyped young patient cohort
2 GENOMAX [plateforme]
3 UNISTRA - Université de Strasbourg
4 Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg
5 FMTS - Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
6 Genuity Science [Boston]
7 DSA-IPHC - Département Sciences Analytiques et Interactions Ioniques et Biomoléculaires
8 USC - University of Southern California
9 Rockefeller University [New York]
10 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
11 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
12 HUS - Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
13 Hôpital de Hautepierre [Strasbourg]
14 YSM - Yale School of Medicine [New Haven, Connecticut]
15 Hôpital Bicêtre [AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre]
16 IMVA-HB - Immunologie des maladies virales, auto-immunes, hématologiques et bactériennes
17 CRESS (U1153 / UMR_A 1125) - Centre for Research in Epidemiology and Statistics | Centre de Recherche Épidémiologie et Statistiques
18 Groupe hospitalier de la région de Mulhouse et Sud-Alsace
19 Integrated biotherapeutics [Rockville]
20 KTH - KTH Royal Institute of Technology [Stockholm]
21 Auragen [Lyon]
22 ERABLE - Equipe de recherche européenne en algorithmique et biologie formelle et expérimentale
23 Synergie Lyon Cancer-Platform of Bioinformatics-Gilles Thomas
24 PARCC (UMR_S 970/ U970) - Paris-Centre de Recherche Cardiovasculaire
25 HMS - Harvard Medical School [Boston]
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Résumé
The etiopathogenesis of critical COVID-19 remains unknown. Indeed given major confounding factors (age and comorbidities), true drivers of this condition have remained elusive. Here, we employ an unprecedented multi-omics analysis, combined with artificial intelligence, in a young patient cohort where major comorbidities have been excluded at the onset. Here, we established a three-tier cohort of individuals younger than 50 years without major comorbidities. These included 47 “critical” (in the ICU under mechanical ventilation) and 25 “non-critical” (in a non-critical care ward) COVID-19 patients as well as 22 healthy individuals. The analyses included whole-genome sequencing, whole-blood RNA sequencing, plasma and blood mononuclear cells proteomics, cytokine profiling and high-throughput immunophenotyping. An ensemble of machine learning, deep learning, quantum annealing and structural causal modeling led to key findings. Critical patients were characterized by exacerbated inflammation, perturbed lymphoid/myeloid compartments, coagulation and viral cell biology. Within a unique gene signature that differentiated critical from non-critical patients, several driver genes promoted critical COVID-19 among which the upregulated metalloprotease ADAM9 was key. This gene signature was supported in a second independent cohort of 81 critical and 73 recovered COVID-19 patients, as were ADAM9 transcripts, soluble form and proteolytic activity. Ex vivo ADAM9 inhibition affected SARS-CoV-2 uptake and replication in human lung epithelial cells. In conclusion, within a young, otherwise healthy, COVID-19 cohort, we provide the landscape of biological perturbations in vivo where a unique gene signature differentiated critical from non-critical patients. The key driver, ADAM9, interfered with SARS-CoV-2 biology. A repositioning strategy for anti-ADAM9 therapeutic is feasible.
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