High rate of hypomorphic variants as the cause of inherited ataxia and related diseases: study of a cohort of 366 families
2 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
3 MMDN - Mécanismes moléculaires dans les démences neurodégénératives
4 INM - Institut des Neurosciences de Montpellier
5 HCL - Hospices Civils de Lyon
6 CHU La Réunion - Centre Hospitalier Universitaire de La Réunion
7 TIMONE - Hôpital de la Timone [CHU - APHM]
8 CHU Toulouse - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
9 CHRU Nancy - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy
10 CHU Clermont-Ferrand
11 Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB)
12 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
13 INMG - Institut NeuroMyoGène
14 CHUGA - CHU de Grenoble-Alpes - Centre Hospitalier Universitaire CHU Grenoble
15 GIN - [GIN] Grenoble Institut des Neurosciences
16 CHU Strasbourg - Centre Hospitalier Universitaire [Strasbourg]
17 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
18 CHLS - Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL]
19 CHU Nice - Centre Hospitalier Universitaire de Nice
20 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
21 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
22 CHU Nîmes - Centre Hospitalier Universitaire de Nîmes
23 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
24 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
25 Equipe BIOETHICS (CERPOP)
26 IINS - Interdisciplinary Institute for Neuroscience / Institut interdisciplinaire de neurosciences [Bordeaux]
27 Geneva University Hospitals and Geneva University
28 Hôpital Robert Debré
29 CHRU Besançon - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon
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Résumé
Purpose: Diagnosis of inherited ataxia and related diseases represents a real challenge given the tremendous heterogeneity and clinical overlap of the various causes. We evaluated the efficacy of molecular diagnosis of these diseases by sequencing a large cohort of undiagnosed families. Methods: We analyzed 366 unrelated consecutive patients with undiagnosed ataxia or related disorders by clinical exome-capture sequencing. In silico analysis was performed with an in-house pipeline that combines variant ranking and copy-number variant (CNV) searches. Variants were interpreted according to American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) guidelines. Results: We established the molecular diagnosis in 46% of the cases. We identified 35 mildly affected patients with causative variants in genes that are classically associated with severe presentations. These cases were explained by the occurrence of hypomorphic variants, but also rarely suspected mechanisms such as C-terminal truncations and translation reinitiation. Conclusion: A significant fraction of the clinical heterogeneity and phenotypic overlap is explained by hypomorphic variants that are difficult to identify and not readily predicted. The hypomorphic C-terminal truncation and translation reinitiation mechanisms that we identified may only apply to few genes, as it relies on specific domain organization and alterations. We identified PEX10 and FASTKD2 as candidates for translation reinitiation accounting for mild disease presentation.
| Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
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