From Synthetic Simplified Marine Metabolite Analogues to New Selective Allosteric Inhibitor of Aurora B Kinase
Analogues synthétiques simplifiés de métabolites marins comme nouvel inhibiteur allostérique sélectif de la kinase Aurora B
Résumé
Significant inhibition of Aurora B was achieved by the synthesis of simplified fragments of benzosceptrins and oroidin belonging to the marine pyrrole-2-aminoimidazoles metabolites isolated from sponges. Evaluation of kinase inhibition enabled the discovery of a synthetically accessible rigid acetylenic structural analogue EL-228 (1), whose structure could be optimized into the potent CJ2-150 (37). Here we present the synthesis of new inhibitors of Aurora B kinase, which is an important target for cancer therapy through mitosis regulation. The biologically oriented synthesis yielded several nanomolar inhibitors. The optimized compound CJ2-150 (37) showed a non-ATP competitive allosteric mode of action in a mixed-type inhibition for Aurora B kinase. Molecular docking identified a probable binding mode in the allosteric site "F" and highlighted the key interactions with the protein. We describe the improvement of the inhibitory potency and specificity of the novel scaffold as well as the characterization of the mechanism of action.
Une inhibition significative d'Aurora B a été obtenue par la synthèse de fragments simplifiés de benzosceptrines et d'oroïdine appartenant aux métabolites marins pyrrole-2-aminoimidazoles isolés à partir d'éponges. L'évaluation de l'inhibition de la kinase a permis la découverte d'un analogue structurel acétylénique rigide synthétiquement accessible EL-228 (1), dont la structure pourrait être optimisée dans le puissant CJ2-150 (37). Nous présentons ici la synthèse de nouveaux inhibiteurs de l'Aurora B kinase, qui est une cible importante pour le traitement du cancer par la régulation de la mitose. La synthèse biologiquement orientée a donné plusieurs inhibiteurs nanomolaires. Le composé optimisé CJ2-150 (37) a montré un mode d'action allostérique compétitif non ATP dans une inhibition de type mixte de la kinase Aurora B. L'arrimage moléculaire a identifié un mode de liaison probable dans le site allostérique «F» et a mis en évidence les interactions clés avec la protéine. Nous décrivons l'amélioration de la puissance inhibitrice et la spécificité du nouvel échafaudage ainsi que la caractérisation du mécanisme d'action.
Domaines
Chimie thérapeutique| Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
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