Selective SIRPα blockade reverses tumor T cell exclusion and overcomes cancer immunotherapy resistance
2 U1064 Inserm - CRTI - Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie
3 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
4 ITUN - Institut de transplantation urologie-néphrologie
5 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
6 UOsaka - The University of Osaka
7 CRCINA-ÉQUIPE 3 - Anti-Tumor Immunosurveillance and Immunotherapy
8 UN - Université de Nantes
9 CRCINA-ÉQUIPE 4 - Immunogenic Cell Death and Mesothelioma Therapy
10 NuMeCan - Nutrition, Métabolismes et Cancer
11 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
12 CRB Santé - Centre de Ressources Biologiques Santé [Rennes]
13 IMAD - Institut des maladies de l'appareil digestif [Nantes]
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1485771
- IdRef : 174744129
- Fonction : Auteur
- PersonId : 767374
- ORCID : 0000-0002-5058-795X
- IdRef : 158591453
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1131457
- IdHAL : nicolas-vince
- ORCID : 0000-0002-3767-6210
- IdRef : 147938937
- Fonction : Auteur
- PersonId : 975728
- ORCID : 0000-0002-3031-5199
- IdRef : 280787677
- Fonction : Auteur
- PersonId : 755880
- ORCID : 0000-0001-6370-7810
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1428242
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756424
- ORCID : 0000-0002-1552-0725
- IdRef : 142703788
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1406161
- ORCID : 0000-0003-0513-1387
- IdRef : 083456368
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1513538
- ORCID : 0000-0003-3287-7328
- IdRef : 256619808
- Fonction : Auteur
- PersonId : 182569
- IdHAL : nathalie-labarriere
- ORCID : 0000-0002-1407-6546
- IdRef : 127025154
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1090012
- ORCID : 0000-0001-6113-6938
- IdRef : 081874901
- Fonction : Auteur
- PersonId : 824381
- ORCID : 0000-0002-3751-9848
- IdRef : 063864452
- Fonction : Auteur
- PersonId : 182432
- IdHAL : christophe-blanquart
- ORCID : 0000-0002-0917-3747
- IdRef : 079241417
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1524796
- IdHAL : pagourraud
- ORCID : 0000-0003-1131-9554
- IdRef : 195137280
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1430035
- ORCID : 0000-0003-2637-3641
- Fonction : Auteur
- PersonId : 767373
- ORCID : 0000-0003-0356-5069
- IdRef : 080126626
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1048486
- ORCID : 0000-0003-2602-3385
- IdRef : 058648909
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1109210
- ORCID : 0000-0002-2872-8648
- IdRef : 075536633
Résumé
T cell exclusion causes resistance to cancer immunotherapies via immune checkpoint blockade (ICB). Myeloid cells contribute to resistance by expressing signal regulatory protein-α (SIRPα), an inhibitory membrane receptor that interacts with ubiquitous receptor CD47 to control macrophage phagocytosis in the tumor microenvironment. Although CD47/SIRPα-targeting drugs have been assessed in preclinical models, the therapeutic benefit of selectively blocking SIRPα, and not SIRPγ/CD47, in humans remains unknown. We report a potent synergy between selective SIRPα blockade and ICB in increasing memory T cell responses and reverting exclusion in syngeneic and orthotopic tumor models. Selective SIRPα blockade stimulated tumor nest T cell recruitment by restoring murine and human macrophage chemokine secretion and increased anti-tumor T cell responses by promoting tumor-antigen crosspresentation by dendritic cells. However, nonselective SIRPα/SIRPγ blockade targeting CD47 impaired human T cell activation, proliferation, and endothelial transmigration. Selective SIRPα inhibition opens an attractive avenue to overcoming ICB resistance in patients with elevated myeloid cell infiltration in solid tumors.
Domaines
| Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
|---|---|
| Licence |