ATXN1 repeat expansions confer risk for amyotrophic lateral sclerosis and contribute to TDP-43 mislocalization - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Brain Communications Année : 2020

ATXN1 repeat expansions confer risk for amyotrophic lateral sclerosis and contribute to TDP-43 mislocalization

Gijs H P Tazelaar (1) , Steven Boeynaems (2, 3) , Mathias De Decker (2) , Joke J F a Van Vugt (1) , Lindy Kool (1) , H Stephan Goedee (1) , Russell L Mclaughlin (4) , William Sproviero (5) , Alfredo Iacoangeli (5) , Matthieu Moisse (2) , Maarten Jacquemyn (2) , Dirk Daelemans , Annelot M Dekker (1) , Rick a van Der Spek (1) , Henkjan Westeneng (1) , Kevin P Kenna (1) , Abdelilah Assialioui (6) , Nica Da Silva (5) , Mónica Povedano (6) , Jesus S Mora Pardina , Orla Hardiman (4) , François Salachas (7, 8) , Stéphanie Millecamps (8) , Patrick Vourc'H (9) , Philippe Corcia , Philippe Couratier , Karen E Morrison (10) , Pamela J Shaw (11) , Christopher E Shaw (5, 12) , R Jeroen Pasterkamp (1) , John E Landers (13) , Ludo van Den Bosch (2) , Wim Robberecht (2, 14) , Ammar Alchalabi (5, 12) , Leonard H van Den Berg (1) , Philip Van Damme (2, 14) , Jan H Veldink (1) , Michael a van Es Fulya Akçimen (1) , Ahmad Al Khleifat , Ammar Alchalabi , Peter Andersen , A. Nazli Basak , Denis C. Bauer , Ian Blair , William J. Brands , Ross P. Byrne , Andrea Calvo , Yolanda Campos Gonzalez , Adriano Chio , Jonothan Cooperknock , Philippe Corcia , Philippe Couratier , Mamede De Carvalho , Annelot M. Dekker , Vivian E. Drory , Chen Eitan , Alberto Garcia Redondo , Cinzia Gellera , Jonathan D. Glass , Marc Gotkine , Orla Hardiman , Eran Hornstein , Alfredo Iacoangeli , Kevin P. Kenna , Brandon Kenna , Matthew C. Kiernan , Cemile Kocoglu , Maarten Kooyman , John E. Landers , Victoria López Alonso , Russell L. Mclaughlin , Bas Middelkoop , Jonathan Mill , Miguel Mitneneto , Matthieu Moisse , Jesus S. Mora Pardina , Karen E. Morrison , Susana Pinto , Marta Gromicho , Monica Povedano Panadés , Sara L. Pulit , Antonia Ratti , Wim Robberecht , Raymond D. Schellevis , Aleksey Shatunov , Christopher E. Shaw , Pamela J. Shaw , Vincenzo Silani , William Sproviero , Christine Staiger , Gijs H. P. Tazelaar , Nicola Ticozzi , Ceren Tunca , Nathalie A. Twine , Philip Van Damme , Leonard H. van Den Berg , Rick A. van Der Spek , Perry T. C. Van Doormaal , Kristel R. Van Eijk , Michael A. Van Es , Wouter Van Rheenen , Joke J. F. A. Van Vugt , Jan H. Veldink , Peter M. Visscher , Patrick Vourc’h , Markus Weber , Kelly L. Williams , Naomi Wray , Jian Yang , Mayana Zatz , Katharine Zhang
Dirk Daelemans
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Jesus S Mora Pardina
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Philippe Corcia
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Philippe Couratier
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Ahmad Al Khleifat
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Ammar Alchalabi
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Peter Andersen
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A. Nazli Basak
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Denis C. Bauer
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Ian Blair
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William J. Brands
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Ross P. Byrne
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Andrea Calvo
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Yolanda Campos Gonzalez
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Adriano Chio
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Jonothan Cooperknock
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Philippe Corcia
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Philippe Couratier
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Mamede De Carvalho
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Annelot M. Dekker
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Vivian E. Drory
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Chen Eitan
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Bas Middelkoop
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Jesus S. Mora Pardina
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Marta Gromicho
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Monica Povedano Panadés
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Sara L. Pulit
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Raymond D. Schellevis
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Christopher E. Shaw
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Pamela J. Shaw
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Christine Staiger
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Gijs H. P. Tazelaar
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Patrick Vourc’h
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Markus Weber
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Kelly L. Williams
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Naomi Wray
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Jian Yang
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Mayana Zatz
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Katharine Zhang
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Résumé

Increasingly, repeat expansions are being identified as part of the complex genetic architecture of amyotrophic lateral sclerosis. To date, several repeat expansions have been genetically associated with the disease: intronic repeat expansions in C9orf72, polyglutamine expansions in ATXN2 and polyalanine expansions in NIPA1. Together with previously published data, the identification of an amyotrophic lateral sclerosis patient with a family history of spinocerebellar ataxia type 1, caused by polyglutamine expansions in ATXN1, suggested a similar disease association for the repeat expansion in ATXN1. We, therefore, performed a large-scale international study in 11 700 individuals, in which we showed a significant association between intermediate ATXN1 repeat expansions and amyotrophic lateral sclerosis (P = 3.33 × 10-7). Subsequent functional experiments have shown that ATXN1 reduces the nucleocytoplasmic ratio of TDP-43 and enhances amyotrophic lateral sclerosis phenotypes in Drosophila, further emphasizing the role of polyglutamine repeat expansions in the pathophysiology of amyotrophic lateral sclerosis.
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Citer

Gijs H P Tazelaar, Steven Boeynaems, Mathias De Decker, Joke J F a Van Vugt, Lindy Kool, et al.. ATXN1 repeat expansions confer risk for amyotrophic lateral sclerosis and contribute to TDP-43 mislocalization. Brain Communications, 2020, 2 (2), pp.fcaa064. ⟨10.1093/braincomms/fcaa064⟩. ⟨hal-02991948⟩
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