La chloroquine et les antifoliniques (pyriméthamine et cycloguanil, métabolite actif du proguanil) sont en première ligne du traitement du paludisme et la résistance de Plasmodium falciparum est fréquente. La résistance aux antifoliniques est due à une mutation ponctuelle S108N du gène de la dihydrofolate réductase, pfdhfr. L'addition de trois ou quatre mutations de pfDHFR (C59R, N51I ou I164L) et d'une ou deux mutations du gène de la dihydroptéroate synthétase, pfdhps, cible des sulfamides, élève le niveau de résistance, rendant inefficace leur action poten-tialisatrice (résistance à la sulfadoxine-pyriméthamine). Ces mutations cumulées diminuent l'affinité des enzymes pour leur substrat, entraînant un moindre potentiel reproducteur pour les parasites qui les possèdent en l'absence de médicaments. L'accumulation de la chloroquine dans la vacuole digestive est altérée chez les isolats de P. falciparum chloroquinorésistants. Une combinaison de mutations ponctuelles sur le gène pfcrt est associée à tous les échecs thérapeutiques de la chloroquine. Des mutations ponctuelles du gène du canal membranaire associé à la multiré-sistance aux médicaments, pfmdr1, qui code un analogue des P-glycoprotéines qui expulsent les composés cytotoxiques hors des cellules de mammifères, pourraient moduler le degré de chloroquinorésistance. Une surexpression de pfmdr1 est le seul mécanisme actuellement identifié de résistance à la méfloquine, prévalente surtout en Thaïlande. La résistance de P. falciparum à l'atovaquone-proguanil est encore rare. Elle est sélectionnée chez les patients traités et est associée à une mutation du codon 268 du gène du cytochrome b, pfcytb, empêchant la fixation de l'atovaquone en place de l'ubiquinone, son substrat naturel. © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Drug resistant malaria is mostly due to Plasmodium falciparum, the highly prevalent species in tropical Africa, Amazon, and Southeast Asia. P. falciparum is responsible for severe involvement of fever or anemia causing more than a million deaths per year. Rationale for treatment is becoming weak as multiple drug resistance against well-tolerated drugs develops. P. falciparum drug resistant malaria originates from chromo-somal mutations. Analyses using molecular, genetic and biochemical approaches showed that: 1) impaired uptake of chloroquine by the parasite vacuole is a common characteristic of resistant strains, this phenotype correlates with pfmdr1 and pfcrt gene mutations; 2) one S108N to four (N51I, C59R, I164L) point mutations of dihydrofolate reductase, the enzyme target of antifolinics (pyrimethamine and proguanil), give moderate to high level of resistance to these drugs; 3) resistance to sulfonamides and sulfones involves mutations of dihydropteroate synthase (A437G, K540E), their enzyme target, impairing their capacity to potentiate antifolinic drugs; 4) resistance to atovaquone plus proguanil involves one single mutation on atovaquone target, cytochrome b (Y268S, C or N); 5) resistance to mefloquine is thought to be linked to the over expression of pfmdr1, a pump expelling toxic waste from eukaryotic cells. P. falciparum resistance levels may differ according to places and time, depending on malaria transmission and drug pressure. Coupling in vivo to in vitro tests, and using molecular tests is essential for the surveillance of replacement drugs. Low cost biochemical tools are urgently needed for a prospective monitoring of resistance.