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Article Dans Une Revue EMBO Journal Année : 2018

Loss of tubulin deglutamylase CCP1 causes infantile-onset neurodegeneration

Vandana Shashi
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Maha Zaki
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Sabine Rudnik-Schöneborn
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Andrew Norman
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Osorio Lopes
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Rupleen Kaur
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Erik-Jan Kamsteeg
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Carsten G Bönnemann
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Joseph G Gleeson
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Résumé

A set of glutamylases and deglutamylases controls levels of tubulin polyglutamylation, a prominent post-translational modification of neuronal microtubules. Defective tubulin polyglutamylation was first linked to neurodegeneration in the Purkinje cell degeneration (pcd) mouse, which lacks deglutamylase CCP1, displays massive cerebellar atrophy, and accumulates abnormally glutamylated tubulin in degenerating neurons. We found biallelic rare and damaging variants in the gene encoding CCP1 in 13 individuals with infantile-onset neurodegeneration and confirmed the absence of functional CCP1 along with dysregulated tubulin polyglutamyla-tion. The human disease mainly affected the cerebellum, spinal motor neurons, and peripheral nerves. We also demonstrate previously unrecognized peripheral nerve and spinal motor neuron degeneration in pcd mice, which thus recapitulated key features of the human disease. Our findings link human neurodegeneration to tubulin polyglutamylation, entailing this post-translational modification as a potential target for drug development for neurodegen-erative disorders.
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Vandana Shashi, Maria M Magiera, Dennis Klein, Maha Zaki, Kelly Schoch, et al.. Loss of tubulin deglutamylase CCP1 causes infantile-onset neurodegeneration. EMBO Journal, 2018, ⟨10.15252/embj.2018100540⟩. ⟨hal-02395219⟩
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