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Article Dans Une Revue Cell Année : 2017

Artemisinins Target GABA A Receptor Signaling and Impair α Cell Identity

Thomas Frogne
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Camilla Ingvorsen
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Christian Honoré
Caterina Sturtzel
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Charles-Hugues Lardeau
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Johanna Klughammer
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Matthias Farlik
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Sara Sdelci
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Thomas Penz
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Jacques Colinge
Keiryn Bennett
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Thierry Sulpice
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Christoph Bock
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Stefan Kubicek
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Résumé

Type 1 diabetes is characterized by the destruction of pancreatic β cells, and generating new insulin-producing cells from other cell types is a major aim of regenerative medicine. One promising approach is transdifferentiation of developmentally related pancreatic cell types, including glucagon-producing α cells. In a genetic model, loss of the master regulatory transcription factor Arx is sufficient to induce the conversion of α cells to functional β-like cells. Here, we identify artemisinins as small molecules that functionally repress Arx by causing its translocation to the cytoplasm. We show that the protein gephyrin is the mammalian target of these antimalarial drugs and that the mechanism of action of these molecules depends on the enhancement of GABAA receptor signaling. Our results in zebrafish, rodents, and primary human pancreatic islets identify gephyrin as a druggable target for the regeneration of pancreatic β cell mass from α cells.
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hal-02284911 , version 1 (16-06-2023)

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Citer

Jin Li, Tamara Casteels, Thomas Frogne, Camilla Ingvorsen, Christian Honoré, et al.. Artemisinins Target GABA A Receptor Signaling and Impair α Cell Identity. Cell, 2017, 168 (1-2), pp.86-100.e15. ⟨10.1016/j.cell.2016.11.010⟩. ⟨hal-02284911⟩
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