Biallelic Mutations in LIPT2 Cause a Mitochondrial Lipoylation Defect Associated with Severe Neonatal Encephalopathy
Kanetee Busiah
(1, 2)
,
Cécile Laroche
(3)
,
Marine Madrange
,
Coraline Grisel
,
Clément Pontoizeau
(4)
,
Monika Eisermann
(5)
,
Audrey Boutron
(6)
,
Dominique Chrétien
(7)
,
Bernadette Chadefaux-Vekemans
(8)
,
Robert Barouki
(9)
,
Christine Bole-Feysot
(10)
,
Patrick Nitschke
(11)
,
Nicolas Goudin
(12)
,
Nathalie Boddaert
(13)
,
Ivan Nemazanyy
,
Agnès Delahodde
(14, 15)
,
Stefan Kölker
(16)
,
Richard J. Rodenburg
,
G. Christoph Korenke
,
Thomas Meitinger
(17, 18)
,
Tim M. Strom
(19)
,
Holger Prokisch
(17)
,
Agnes Rotig
(20)
,
Chris Ottolenghi
(21, 1)
,
Johannes A. Mayr
,
Pascale De Lonlay
(22)
,
Florence Habarou
(21)
,
Yamina Hamel
(20)
,
Tobias B. Haack
(17, 18)
,
René G. Feichtinger
,
Elise Lebigot
(23)
,
Iris Marquardt
1
Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
2 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
3 Eurecom [Sophia Antipolis]
4 ISA NMR Methods for Metabolism - Methodes RMN en métabolomique (2014-2018)
5 U1129 - Epilepsies de l'Enfant et Plasticité Cérébrale
6 Dept Biochem
7 PROTECT - Neuroprotection du Cerveau en Développement / Promoting Research Oriented Towards Early Cns Therapies
8 Unité de Biochimie Métabolique
9 T3S - UMR_S 1124 - Toxicité environnementale, cibles thérapeutiques, signalisation cellulaire
10 Plateforme de génomique [SFR Necker]
11 BIP-D - Plate Forme Paris Descartes de Bioinformatique
12 Plateforme d'Imagerie Cellulaire [SFR Necker]
13 Service de Radiologie et imagerie médicale [CHU Necker]
14 I2BC - Institut de Biologie Intégrative de la Cellule
15 FDMITO - Fonctions et dysfonctions de la mitochondrie
16 Division of Inherited Metabolic Diseases
17 TUM - Technische Universität Munchen - Technical University Munich - Université Technique de Munich
18 HMGU - Helmholtz Zentrum München = German Research Center for Environmental Health
19 Institute of Human Genetics
20 IMAGINE - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques
21 Service de biochimie métabolique [CHU Necker]
22 Inserm U781 - Génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement
23 Service de Biochimie [CHU Bicêtre]
2 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
3 Eurecom [Sophia Antipolis]
4 ISA NMR Methods for Metabolism - Methodes RMN en métabolomique (2014-2018)
5 U1129 - Epilepsies de l'Enfant et Plasticité Cérébrale
6 Dept Biochem
7 PROTECT - Neuroprotection du Cerveau en Développement / Promoting Research Oriented Towards Early Cns Therapies
8 Unité de Biochimie Métabolique
9 T3S - UMR_S 1124 - Toxicité environnementale, cibles thérapeutiques, signalisation cellulaire
10 Plateforme de génomique [SFR Necker]
11 BIP-D - Plate Forme Paris Descartes de Bioinformatique
12 Plateforme d'Imagerie Cellulaire [SFR Necker]
13 Service de Radiologie et imagerie médicale [CHU Necker]
14 I2BC - Institut de Biologie Intégrative de la Cellule
15 FDMITO - Fonctions et dysfonctions de la mitochondrie
16 Division of Inherited Metabolic Diseases
17 TUM - Technische Universität Munchen - Technical University Munich - Université Technique de Munich
18 HMGU - Helmholtz Zentrum München = German Research Center for Environmental Health
19 Institute of Human Genetics
20 IMAGINE - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques
21 Service de biochimie métabolique [CHU Necker]
22 Inserm U781 - Génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement
23 Service de Biochimie [CHU Bicêtre]
Marine Madrange
- Fonction : Auteur
Coraline Grisel
- Fonction : Auteur
Clément Pontoizeau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 766229
- ORCID : 0000-0002-3275-2851
- IdRef : 166496359
Robert Barouki
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1183338
- ORCID : 0000-0001-9471-399X
- IdRef : 061063266
Nicolas Goudin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 780002
- ORCID : 0000-0002-3967-4016
Nathalie Boddaert
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759620
- ORCID : 0000-0003-0991-7774
- IdRef : 089425561
Ivan Nemazanyy
- Fonction : Auteur
- PersonId : 796983
- ORCID : 0000-0001-8080-839X
Richard J. Rodenburg
- Fonction : Auteur
G. Christoph Korenke
- Fonction : Auteur
Chris Ottolenghi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 917454
- ORCID : 0000-0002-0734-344X
- IdRef : 069528403
Johannes A. Mayr
- Fonction : Auteur
Yamina Hamel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761769
- ORCID : 0000-0001-6554-4752
René G. Feichtinger
- Fonction : Auteur
Iris Marquardt
- Fonction : Auteur
Résumé
Lipoate serves as a cofactor for the glycine cleavage system (GCS) and four 2-oxoacid dehydrogenases functioning in energy metabolism (α-oxoglutarate dehydrogenase [α-KGDHc] and pyruvate dehydrogenase [PDHc]), or amino acid metabolism (branched-chain oxoacid dehydrogenase, 2-oxoadipate dehydrogenase). Mitochondrial lipoate synthesis involves three enzymatic steps catalyzed sequentially by lipoyl(octanoyl) transferase 2 (LIPT2), lipoic acid synthetase (LIAS), and lipoyltransferase 1 (LIPT1). Mutations in LIAS have been associated with nonketotic hyperglycinemia-like early-onset convulsions and encephalopathy combined with a defect in mitochondrial energy metabolism. LIPT1 deficiency spares GCS deficiency and has been associated with a biochemical signature of combined 2-oxoacid dehydrogenase deficiency leading to early death or Leigh-like encephalopathy. We report on the identification of biallelic LIPT2 mutations in three affected individuals from two families with severe neonatal encephalopathy. Brain MRI showed major cortical atrophy with white matter abnormalities and cysts. Plasma glycine was mildly increased. Affected individuals' fibroblasts showed reduced oxygen consumption rates, PDHc, α-KGDHc activities, leucine catabolic flux, and decreased protein lipoylation. A normalization of lipoylation was observed after expression of wild-type LIPT2, arguing for LIPT2 requirement in intramitochondrial lipoate synthesis. Lipoic acid supplementation did not improve clinical condition nor activities of PDHc, α-KGDHc, or leucine metabolism in fibroblasts and was ineffective in yeast deleted for the orthologous LIP2.