Combining Homologous Recombination and Phosphopeptide-binding Data to Predict the Impact of BRCA1 BRCT Variants on Cancer Risk
Ambre Petitalot
(1)
,
Elodie Dardillac
(2, 3, 4)
,
Eric Jacquet
(5)
,
Naima Nhiri
(5)
,
Josee Guirouilh-Barbat
(2)
,
Patrick Julien
,
Isslam Bouazzaoui
(2)
,
Dorine Bonte
(2)
,
Jean Feunteun
(2)
,
Jeff A. Schnell
(5)
,
Philippe Lafitte
,
Jean-Christophe Aude
(6, 7)
,
Catherine Nogues
,
Etienne Rouleau
,
Rosette Lidereau
,
Bernard S. Lopez
(2)
,
Sophie Zinn-Justin
(8, 6)
,
Sandrine M. Caputo
,
Francoise Bonnet
,
Natalie Jones
,
Virginie Bubien
,
Michel Longy
,
Nicolas Sevenet
,
Sophie Krieger
,
Laurent Casters
,
Dominique Vaur
,
Nancy Uhrhammer
,
Yves Jean Bignon
,
Sarab Lizard
,
Aurelie Dumont
,
Francoise Revillion
,
Melanie Leone
,
Nadia Boutry-Kryza
,
Olga Sinilnikova
,
Audrey Remenieras
,
Violaine Bourdon
,
Tetsuro Noguchi
,
Hagay Sobol
,
Pierre-Olivier Harmand
,
Paul Vilquin
,
Pascal Pujol
,
Philippe Jonveaux
,
Myriam Bronner
,
Joanna Sokolowska
,
Capucine Delnatte
,
Virginie Guibert
,
Celine Garrec
,
Stephan Bezieau
,
Florent Soubrier
,
Erell Guillerm
,
Florence Coulet
,
Cedrick Lefol
,
Virginie Caux-Moncoutier
,
Lisa Golmard
,
Claude Houdayer
,
Dominique Stoppa-Lyonnet
,
Chantal Delvincoun
,
Olivia Beaudoux
,
Daniele Muller
,
Christine Toulas
,
Marine Guillaud-Bataille
,
Brigitte Bressac-de Paillerets
1
U830 -
Unité de génétique et biologie des cancers
2 UMR 8200 - Stabilité Génétique et Oncogenèse
3 UP11 - Université Paris-Sud - Paris 11
4 Ligue Nationale Contre le Cancer - Paris
5 ICSN - Institut de Chimie des Substances Naturelles
6 I2BC - Institut de Biologie Intégrative de la Cellule
7 BIM - BioInformatique Moléculaire
8 INTGEN - Enveloppe Nucléaire, Télomères et Réparation de l’ADN
2 UMR 8200 - Stabilité Génétique et Oncogenèse
3 UP11 - Université Paris-Sud - Paris 11
4 Ligue Nationale Contre le Cancer - Paris
5 ICSN - Institut de Chimie des Substances Naturelles
6 I2BC - Institut de Biologie Intégrative de la Cellule
7 BIM - BioInformatique Moléculaire
8 INTGEN - Enveloppe Nucléaire, Télomères et Réparation de l’ADN
Eric Jacquet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1230548
- IdHAL : eric-jacquet
Josee Guirouilh-Barbat
- Fonction : Auteur
- PersonId : 750037
- IdHAL : josee-guirouilh-barbat
- ORCID : 0000-0002-8845-7333
- IdRef : 202758001
Patrick Julien
- Fonction : Auteur
Philippe Lafitte
- Fonction : Auteur
Catherine Nogues
- Fonction : Auteur
- PersonId : 21280
- IdHAL : catherine-nogues
- ORCID : 0000-0002-5768-6299
- IdRef : 030671175
Etienne Rouleau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764693
- ORCID : 0000-0002-6316-5668
Rosette Lidereau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 918694
- ORCID : 0000-0001-9049-2106
- IdRef : 03287779X
Sandrine M. Caputo
- Fonction : Auteur
Francoise Bonnet
- Fonction : Auteur
Natalie Jones
- Fonction : Auteur
Virginie Bubien
- Fonction : Auteur
Michel Longy
- Fonction : Auteur
Nicolas Sevenet
- Fonction : Auteur
Sophie Krieger
- Fonction : Auteur
- PersonId : 889702
- ORCID : 0000-0001-7610-7355
Laurent Casters
- Fonction : Auteur
Dominique Vaur
- Fonction : Auteur
Nancy Uhrhammer
- Fonction : Auteur
Yves Jean Bignon
- Fonction : Auteur
Sarab Lizard
- Fonction : Auteur
Aurelie Dumont
- Fonction : Auteur
Francoise Revillion
- Fonction : Auteur
Melanie Leone
- Fonction : Auteur
- PersonId : 920649
Nadia Boutry-Kryza
- Fonction : Auteur
Olga Sinilnikova
- Fonction : Auteur
Audrey Remenieras
- Fonction : Auteur
Violaine Bourdon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 788006
- IdRef : 13978604X
Tetsuro Noguchi
- Fonction : Auteur
Hagay Sobol
- Fonction : Auteur
Pierre-Olivier Harmand
- Fonction : Auteur
Paul Vilquin
- Fonction : Auteur
Pascal Pujol
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756985
- ORCID : 0000-0001-8315-4715
Philippe Jonveaux
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1403396
- IdRef : 059674563
Myriam Bronner
- Fonction : Auteur
Joanna Sokolowska
- Fonction : Auteur
Capucine Delnatte
- Fonction : Auteur
Virginie Guibert
- Fonction : Auteur
Celine Garrec
- Fonction : Auteur
Stephan Bezieau
- Fonction : Auteur
Florent Soubrier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 777749
- ORCID : 0000-0003-2571-7932
- IdRef : 069711348
Erell Guillerm
- Fonction : Auteur
Florence Coulet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758768
- ORCID : 0000-0002-5325-5272
Cedrick Lefol
- Fonction : Auteur
Virginie Caux-Moncoutier
- Fonction : Auteur
Lisa Golmard
- Fonction : Auteur
Claude Houdayer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 179728
- IdHAL : claude-houdayer
- ORCID : 0000-0002-5190-0389
- IdRef : 059930675
Dominique Stoppa-Lyonnet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 770393
- ORCID : 0000-0002-5438-8309
- IdRef : 050298550
Chantal Delvincoun
- Fonction : Auteur
Olivia Beaudoux
- Fonction : Auteur
Daniele Muller
- Fonction : Auteur
Christine Toulas
- Fonction : Auteur
Marine Guillaud-Bataille
- Fonction : Auteur
Brigitte Bressac-de Paillerets
- Fonction : Auteur
Résumé
BRCA1 mutations have been identified that increase the risk of developing hereditary breast and ovarian cancers. Genetic screening is now offered to patients with a family history of cancer, to adapt their treatment and the management of their relatives. However, a large number of BRCA1 variants of uncertain significance (VUS) are detected. To better understand the significance of these variants, a high-throughput structural and functional analysis was performed on a large set of BRCA1 VUS. Information on both cellular localization and homology-directed DNA repair (HR) capacity was obtained for 78 BRCT missense variants in the UMD-BRCA1 database and measurement of the structural stability and phosphopeptide-binding capacities was performed for 42 mutated BRCT domains. This extensive and systematic analysis revealed that most characterized causal variants affect BRCT-domain solubility in bacteria and all impair BRCA1 HR activity in cells. Furthermore, binding to a set of 5 different phosphopeptides was tested: all causal variants showed phosphopeptide-binding defects and no neutral variant showed such defects. A classification is presented on the basis of mutated BRCT domain solubility, phosphopeptide-binding properties, and VUS HR capacity. These data suggest that HR-defective variants, which present, in addition, BRCT domains either insoluble in bacteria or defective for phosphopeptide binding, lead to an increased cancer risk. Furthermore, the data suggest that variants with a WT HR activity and whose BRCT domains bind with a WT affinity to the 5 phosphopeptides are neutral. The case of variants with WT HR activity and defective phosphopeptide binding should be further characterized, as this last functional defect might be sufficient per se to lead to tumorigenesis. Implications: The analysis of the current study on BRCA1 structural and functional defects on cancer risk and classification presented may improve clinical interpretation and therapeutic selection.