Germline SFTPA1 mutation in familial idiopathic interstitial pneumonia and lung cancer
Nadia Nathan
(1, 2)
,
Violaine Giraud
(3)
,
Clement Picard
(4)
,
Hilario Nunes
(5, 6)
,
Florence Dastot-Le Moal
(1)
,
Bruno Copin
(1)
,
Laurie Galeron
(1, 7)
,
Alice de Ligniville
(1, 1)
,
Nathalie Kuziner
(1, 1)
,
Martine Reynaud-Gaubert
(8, 9)
,
Dominique Valeyre
(5, 6)
,
Louis-Jean Couderc
(4)
,
Thierry Chinet
(10)
,
Raphaël Borie
(11)
,
Bruno Crestani
(12, 13)
,
Maud Simansour
(2, 1)
,
Valerie Nau
(1)
,
Sylvie Tissier
(1)
,
Philippe Duquesnoy
(2)
,
Lamisse Mansour-Hendili
(1)
,
Marie Legendre
(2, 1)
,
Caroline Kannengiesser
(14)
,
Aurore Coulomb-L'Hermine
(1, 15)
,
Laurent Gouya
(16)
,
Serge Amselem
(2, 1)
,
Annick Clement
(1, 2)
1
CHU Trousseau [APHP]
2 Physiopathologie des maladies génétiques d'expression pédiatrique
3 Service de Pneumologie et d'Oncologie Thoracique [AP-HP Hôpital Ambroise-Paré]
4 Service de pneumologie [Hôpital Foch]
5 H&P - Hypoxie et Poumon : pneumopathologies fibrosantes, modulations ventilatoires et circulatoires
6 Service de pneumologie [Avicenne]
7 UMRS893 - Centre de Recherche Saint-Antoine
8 URMITE - Unité de Recherche sur les Maladies Infectieuses et Tropicales Emergentes
9 Hôpital Nord [CHU - APHM]
10 Service de pneumologie et oncologie thoracique [CHU Ambroise Paré]
11 Service de Pneumologie [Bichat]
12 Service de Pneumologie et Centre de Compétence des Maladies Pulmonaires Rares [AP-HP Hôpital Bichat, Paris]
13 PHERE (UMR_S_1152 / U1152) - Physiopathologie et Epidémiologie des Maladies Respiratoires
14 AP-HP - Hôpital Bichat - Claude Bernard [Paris]
15 UPMC - Université Pierre et Marie Curie - Paris 6
16 CRB3 - Centre de recherche biomédicale Bichat-Beaujon
2 Physiopathologie des maladies génétiques d'expression pédiatrique
3 Service de Pneumologie et d'Oncologie Thoracique [AP-HP Hôpital Ambroise-Paré]
4 Service de pneumologie [Hôpital Foch]
5 H&P - Hypoxie et Poumon : pneumopathologies fibrosantes, modulations ventilatoires et circulatoires
6 Service de pneumologie [Avicenne]
7 UMRS893 - Centre de Recherche Saint-Antoine
8 URMITE - Unité de Recherche sur les Maladies Infectieuses et Tropicales Emergentes
9 Hôpital Nord [CHU - APHM]
10 Service de pneumologie et oncologie thoracique [CHU Ambroise Paré]
11 Service de Pneumologie [Bichat]
12 Service de Pneumologie et Centre de Compétence des Maladies Pulmonaires Rares [AP-HP Hôpital Bichat, Paris]
13 PHERE (UMR_S_1152 / U1152) - Physiopathologie et Epidémiologie des Maladies Respiratoires
14 AP-HP - Hôpital Bichat - Claude Bernard [Paris]
15 UPMC - Université Pierre et Marie Curie - Paris 6
16 CRB3 - Centre de recherche biomédicale Bichat-Beaujon
Nadia Nathan
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1029287
- IdHAL : nadianathan
- ORCID : 0000-0001-5149-7975
- IdRef : 081559410
Violaine Giraud
- Fonction : Auteur
- PersonId : 987894
Florence Dastot-Le Moal
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1182834
- IdHAL : florence-dastot-le-moal
- ORCID : 0000-0001-7368-5344
Laurie Galeron
- Fonction : Auteur
- PersonId : 930594
Raphaël Borie
- Fonction : Auteur
- PersonId : 770718
- ORCID : 0000-0002-9906-0024
- IdRef : 081295626
Maud Simansour
- Fonction : Auteur
- PersonId : 901546
Valerie Nau
- Fonction : Auteur
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- ORCID : 0009-0003-7712-1943
Sylvie Tissier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1184068
- IdHAL : sylvie-tissier
- ORCID : 0000-0003-4503-3124
Marie Legendre
- Fonction : Auteur
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- ORCID : 0000-0003-2178-0846
Serge Amselem
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Annick Clement
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- PersonId : 1196743
- IdRef : 059789093
Résumé
Idiopathic interstitial pneumonias (IIPs) comprise a heterogeneous group of rare lung parenchyma disorders with high morbidity and mortality, which can occur at all ages. In adults, the most common form of IIPs, idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), has been associated with an increased frequency of lung cancer. The molecular basis of IIPs remains unknown in most cases. This study investigates IIP pathophysiology in 12 families affected by IPF and lung cancer. We identified, in a multigenerational family, nine members carrying a heterozygous missense mutation with evidence of pathogenicity in SFTPA1 that encodes the surfactant protein (SP)-A1. The mutation (p.Trp211Arg), which segregates with a disease phenotype characterized by either isolated IIP/IPF, or IPF associated with lung adenocarcinoma, is located in the carbohydrate recognition domain (CRD) of SP-A1 and involves a residue invariant throughout evolution, not only in SP-A1, but also in its close paralog SP-A2 and other CRD-containing proteins. As shown through functional studies, the p.Trp211Arg mutation impairs SP-A1 secretion. Immunohistochemistry studies on patient alveolar epithelium showed an altered SP-A expression pattern. Overall, this first report of a germline molecular defect in SFTPA1 unveils the key role of SP-A1 in the occurrence of several chronic respiratory diseases, ranging from severe respiratory insufficiency occurring early in life to the association of lung fibrosis and cancer in adult patients. These data also clearly show that, in spite of their structural and functional similarities, SP-A1 and SP-A2 are not redundant.