Cerebellar Ataxia and Coenzyme Q Deficiency through Loss of Unorthodox Kinase Activity
Jonathan a. Stefely
,
Floriana Licitra
(1)
,
Leila Laredj
,
Andrew g. Reidenbach
,
Zachary a. Kemmerer
,
Anais Grangeray
,
Tiphaine Jaeg-Ehret
,
Catherine e. Minogue
,
Arne Ulbrich
(2)
,
Paul d. Hutchins
(3, 4)
,
Emily m. Wilkerson
,
Zheng Ruan
(5)
,
Deniz Aydin
,
Alexander s. Hebert
(6, 7)
,
Xiao Guo
(8)
,
Elyse c. Freiberger
(9)
,
Laurence Reutenauer
,
Adam Jochem
,
Maya Chergova
,
Isabel e. Johnson
(10)
,
Danielle c. Lohman
,
Matthew j.P. Rush
,
Nicholas w. Kwiecien
,
Pankaj k. Singh
(11)
,
Anna i. Schlagowski
(12)
,
Brendan j. Floyd
,
Ulrika Forsman
(13)
,
Pavel j. Sindelar
(13, 14)
,
Michael s. Westphall
,
Fabien Pierrel
(15, 13)
,
Joffrey Zoll
,
Matteo Dal peraro
,
Natarajan Kannan
,
Craig a. Bingman
,
Joshua j. Coon
(16)
,
Philippe Isope
(17)
,
Hélène Puccio
(18)
,
David j. Pagliarini
1
IGBMC -
Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
2 Instituto de Quimica - Universidade Federal do Rio Grande do Sul
3 Centre for Materials Research, UCL
4 Department of Chemistry, UCL
5 CEU - Central European University [Budapest, Hongrie]
6 MICALIS - MICrobiologie de l'ALImentation au Service de la Santé
7 GMPA - Génie et Microbiologie des Procédés Alimentaires
8 NERCITA - National Engineering Research Center for Information Technology in Agriculture [Beijing]
9 Institute for Biomedicine of Aging,
10 RAL - STFC Rutherford Appleton Laboratory
11 Global Health Institute - Institut d'Infectiologie [Lausanne]
12 MSP - Mitochondrie, Stress oxydant et Protection musculaire
13 LCBM - UMR 5249 - Laboratoire de Chimie et Biologie des Métaux
14 LCPB - Laboratoire de Chimie des Processus Biologiques
15 TIMC-IMAG - Techniques de l'Ingénierie Médicale et de la Complexité - Informatique, Mathématiques et Applications, Grenoble - UMR 5525
16 Engineering Science
17 INCI - Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives
18 IGBMC - Institut de génétique et biologie moléculaire et cellulaire
2 Instituto de Quimica - Universidade Federal do Rio Grande do Sul
3 Centre for Materials Research, UCL
4 Department of Chemistry, UCL
5 CEU - Central European University [Budapest, Hongrie]
6 MICALIS - MICrobiologie de l'ALImentation au Service de la Santé
7 GMPA - Génie et Microbiologie des Procédés Alimentaires
8 NERCITA - National Engineering Research Center for Information Technology in Agriculture [Beijing]
9 Institute for Biomedicine of Aging,
10 RAL - STFC Rutherford Appleton Laboratory
11 Global Health Institute - Institut d'Infectiologie [Lausanne]
12 MSP - Mitochondrie, Stress oxydant et Protection musculaire
13 LCBM - UMR 5249 - Laboratoire de Chimie et Biologie des Métaux
14 LCPB - Laboratoire de Chimie des Processus Biologiques
15 TIMC-IMAG - Techniques de l'Ingénierie Médicale et de la Complexité - Informatique, Mathématiques et Applications, Grenoble - UMR 5525
16 Engineering Science
17 INCI - Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives
18 IGBMC - Institut de génétique et biologie moléculaire et cellulaire
Jonathan a. Stefely
- Fonction : Auteur
Leila Laredj
- Fonction : Auteur
Andrew g. Reidenbach
- Fonction : Auteur
Zachary a. Kemmerer
- Fonction : Auteur
Anais Grangeray
- Fonction : Auteur
Tiphaine Jaeg-Ehret
- Fonction : Auteur
Catherine e. Minogue
- Fonction : Auteur
Emily m. Wilkerson
- Fonction : Auteur
Deniz Aydin
- Fonction : Auteur
Laurence Reutenauer
- Fonction : Auteur
Adam Jochem
- Fonction : Auteur
Maya Chergova
- Fonction : Auteur
Danielle c. Lohman
- Fonction : Auteur
Matthew j.P. Rush
- Fonction : Auteur
Nicholas w. Kwiecien
- Fonction : Auteur
Brendan j. Floyd
- Fonction : Auteur
Michael s. Westphall
- Fonction : Auteur
Fabien Pierrel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 737087
- IdHAL : fabien-pierrel
- ORCID : 0000-0003-2083-3002
- IdRef : 084175370
Joffrey Zoll
- Fonction : Auteur
Matteo Dal peraro
- Fonction : Auteur
Natarajan Kannan
- Fonction : Auteur
Craig a. Bingman
- Fonction : Auteur
Philippe Isope
- Fonction : Auteur
- PersonId : 180460
- IdHAL : philippe-isope
- ORCID : 0000-0002-0630-5935
- IdRef : 082019754
Hélène Puccio
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David j. Pagliarini
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Résumé
The UbiB protein kinase-like (PKL) family is widespread, comprising one-quarter of microbial PKLs and five human homologs, yet its biochemical activities remain obscure. COQ8A (ADCK3) is a mammalian UbiB protein associated with ubiquinone (CoQ) biosynthesis and an ataxia (ARCA2) through unclear means. We show that mice lacking COQ8A develop a slowly progressive cerebellar ataxia linked to Purkinje cell dysfunction and mild exercise intolerance, recapitulating ARCA2. Interspecies biochemical analyses show that COQ8A and yeast Coq8p specifically stabilize a CoQ biosynthesis complex through unorthodox PKL functions. Although COQ8 was predicted to be a protein kinase, we demonstrate that it lacks canonical protein kinase activity in trans. Instead, COQ8 has ATPase activity and interacts with lipid CoQ intermediates, functions that are likely conserved across all domains of life. Collectively, our results lend insight into the molecular activities of the ancient UbiB family and elucidate the biochemical underpinnings of a human disease.