Topological and semantic Web based method for analyzing TGF-β signaling pathways
Résumé
Targeting the deleterious effects of Transforming Growth Factor TGF-β without affecting its physiological role is the common goal of therapeutic strategies aiming at curing fibrosis, the final outcome of all chronic liver disease. The pleiotropic effects of TGF-β are linked to the complex nature of its activation and signaling net- works which understanding requires modeling approaches. Our group recently developed a model of TGF-beta signal propagation based on guarded transitions (ref, Andrieux et al, 2014). In this initial work, we explored the combinatorial complexity of cell signaling, developing a discrete formalism based on guarded transitions. We imported the whole database Pathway Interaction Database into a single unified model of signal transduction. We detected 16,000 chains of reactions linking TGF-β to at least one of 159 target genes in the nucleus. The size and complexity of this model place it beyond current understanding. Its analysis requires automated tools for identifying general patterns.
Currently, we focus on designing one reasoning method based on Semantic Web technologies for the analysis of signaling pathways. Our method aims at leveraging external domain knowledge represented in biomedical ontologies and linked databases to rank these candidates. We consider a signaling pathway as a set of proteins involved in the respons of a cell to an external stimulus and influencing at least one gene. The underlying reasoning methods are based on graph topological analysis, formal concepts analysis (FCA) and semantic similarity and particularity measures. First, we determine the formal concepts, maximal bi-cliques, between proteins sets and genes. Then, to determine the biological relevance of theses gene clusters, we calculate a similarity score for each cluster based on Wang semantic similarity. Using such approaches, we identify groups of genes sharing signaling networks.
Cibler les effets délétères du Transforming Growth Factor, TGF-β, sans affecter son rôle physiologique est l’objectif commun des stratégies thérapeutiques visant à guérir la fibrose, la conséquence finale de toutes les maladies chroniques du foie. Les effets pléiotropiques du TGF-β sont liés à la nature complexe de son activation et du réseaux de signalisation qu’il induit, et dont la compréhension nécessite des approches de modélisation. Notre équipe a développé un modèle de la propagation du signal induit par le TGF-β base ́ sur les transitions gardées. Le développement d’un formalisme discret base ́ sur les transitions gardées permet d’étudier la complexité combinatoire de la signalisation cellulaire. Nous avons formalise ́ l’intégralité de la base de données Pathway Interaction Database en un unique modèle de la propagation du signal. Nous avons détecté 16 000 chaines de réactions reliant le TGF-β à au moins l’un des 159 gènes cibles d’intérêt Pour identifier des propriétés au sein de ces résultats il est nécessaire d’utiliser des outils automatisés.
Nous développons actuellement une méthode basée sur le Web sémantique pour l’analyse des voies de signalisation. Cette méthode vise à tirer parti des connaissances de domaine externe représentées dans les ontologies biomédicales et des bases de données pour classer ces candidats. Nous considérons qu’une voie de signalisation est un ensemble des protéines impliquées dans la réaction d’une cellule à un stimulus externe et qui influence au moins un gène. Les méthodes de raisonnement sous-jacentes sont basées sur l’analyse topologique, l’analyse formelle de concepts et les mesures de similarité et de particularité sémantique. Tout d’abord, nous déterminons les concepts formels, c’est-à-dire les bi-cliques maximales, entre les ensembles de protéines et les gènes. Puis, afin de déterminer la pertinence biologique de ces groupes de gènes, nous calculons un score de similarité pour chacun des groupes, base ́ sur la mesure de Wang. La finalité est d’identifier des groupes de gènes similaires influencés par un même ensemble de voies de signalisation.
Domaines
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