Rebeccamycin derivatives as dual DNA damaging agents and potent checkpoint kinase 1 inhibitors.
Christelle Marminon
(1, 2)
,
Fabrice Anizon
(1)
,
Pascale Moreau
(1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12)
,
Bruno Pfeiffer
(1, 13, 14, 15, 16)
,
Alain Pierre
(16, 17, 18, 19)
,
Roy M Golsteyn
(14, 16)
,
Paul Peixoto
,
Marie-Paule Hildebrand
,
Marie-Helene David-Cordonnier
,
Olivier Lozach
(20)
,
Laurent Meijer
(20)
,
Michelle Prudhomme
(1)
1
SEESIB -
Synthèse et étude de systèmes à intêret biologique
2 IBCP - Institut de biologie et chimie des protéines [Lyon]
3 CEA/DSM/DRFC - Association EURATOM-CEA
4 CRPP - Centre de recherches Paul Pascal
5 LBM - Laboratoire de biogenèse membranaire
6 Laboratoire de Botanique
7 ICGM ICMMM - Institut Charles Gerhardt Montpellier - Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux de Montpellier
8 LMCCCO - Laboratoire de Matériaux Catalytiques et Catalyse en Chimie Organique
9 IMN - Institut des Matériaux Jean Rouxel
10 DRFC - Département de Recherche sur la Fusion Contrôlée
11 SRHI - UMR_E 05 - Service de Recherche en Hémato-Immunologie
12 Service d'hématologie clinique
13 INSTITUT DE RECHERCHES SERVIER - Institut de recherches Servier
14 Institut de Recherches Servier
15 Les Laboratoires SERVIER
16 Division Recherche et Cancérologie
17 IRC - Institut de recherches sur la catalyse
18 IRCELYON - Institut de recherches sur la catalyse et l'environnement de Lyon
19 Maladies a Prions et Systeme Immunitaire
20 MCT - Molécules et cibles thérapeutiques
2 IBCP - Institut de biologie et chimie des protéines [Lyon]
3 CEA/DSM/DRFC - Association EURATOM-CEA
4 CRPP - Centre de recherches Paul Pascal
5 LBM - Laboratoire de biogenèse membranaire
6 Laboratoire de Botanique
7 ICGM ICMMM - Institut Charles Gerhardt Montpellier - Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux de Montpellier
8 LMCCCO - Laboratoire de Matériaux Catalytiques et Catalyse en Chimie Organique
9 IMN - Institut des Matériaux Jean Rouxel
10 DRFC - Département de Recherche sur la Fusion Contrôlée
11 SRHI - UMR_E 05 - Service de Recherche en Hémato-Immunologie
12 Service d'hématologie clinique
13 INSTITUT DE RECHERCHES SERVIER - Institut de recherches Servier
14 Institut de Recherches Servier
15 Les Laboratoires SERVIER
16 Division Recherche et Cancérologie
17 IRC - Institut de recherches sur la catalyse
18 IRCELYON - Institut de recherches sur la catalyse et l'environnement de Lyon
19 Maladies a Prions et Systeme Immunitaire
20 MCT - Molécules et cibles thérapeutiques
Fabrice Anizon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 926847
Pascale Moreau
- Fonction : Auteur
Paul Peixoto
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760306
- ORCID : 0000-0001-6302-7823
Marie-Paule Hildebrand
- Fonction : Auteur
Marie-Helene David-Cordonnier
- Fonction : Auteur
Olivier Lozach
- Fonction : Auteur
- PersonId : 13667
- IdHAL : olivier-lozach
- ORCID : 0000-0003-0568-4387
- IdRef : 253120411
Résumé
Rebeccamycin is an indolocarbazole class inhibitor of topoisomerase I. In the course of structure-activity relationship studies on rebeccamycin derivatives, we have synthesized analogues with the sugar moiety attached to either one or both indole nitrogens. Some analogues, especially those with substitutions at the 6' position of the carbohydrate moiety exhibit potent inhibitory activity toward Checkpoint kinase 1 (Chk1), a kinase that has a major role in the G2/M checkpoint in response to DNA damage. Some of these compounds retained a genotoxic activity either through intercalation into the DNA and/or by topoisomerase I-mediated DNA cleavage. We explored the structure-activity relationship between these compounds and their multiple targets. These rebeccamycin derivatives represent a novel class of potential antitumor agents that have a dual effect and might selectively induce the death of cancer cells.