Etude des conséquences cellulaires de la surexpression de la Cystathionine β-Synthase et identification de suppresseurs pharmacologiques - Institut Brestois Santé Agro Matière Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2018

Investigation of the cellular consequences of Cystathionine β-Synthase overexpression and identification of pharmacological suppressors

Etude des conséquences cellulaires de la surexpression de la Cystathionine β-Synthase et identification de suppresseurs pharmacologiques

Résumé

Cystathionine β-Synthase (CBS) is an enzyme that is misregulated in two conditions characterized by intellectual deficiency : homocystinuria, which is caused by homozygous mutations in CBS, and Down syndrome (trisomy 21), in which CBS is triplicated due to its localization on chromosome 21. Currently, there is no therapeutic solution to improve the cognitive function of Downsyndrome patients. The work presented here first reports the involvement of CBS triplication in the cognitive phenotype of mice, which makes CBS a relevant therapeutic target to alleviate intellectual deficiency in Down syndrome patients. In addition, we report the development of a yeast model overexpression of this gene, which allowed us to isolate pharmacological molecules capable of counteract the defects induced by the overexpression of yeast CBS (CYS4). One of the candidate molecules isolated from this pharmacological screen also restores the cognitive function of mice carrying CBS triplication. Besides, we investigated the cellular consequences of CYS4 overexpression in our yeast model, and studied the mechanism of action of isolated drugs. This work reveals that CYS4 overexpression affects amino acids homeostasis, leading to TORC1 inactivation,which worsen the defects in amino acids internalization. We also observed that CYS4 modulation alters cytosolic pH in yeast, a phenotype that had not been reported before. Hence, this work allowed us to better characterize the cellular consequences of CYS4 modulation, and to propose candidate molecules for correct these defects.
La Cystathionine β-Synthase (CBS) est une enzyme dérégulée dans deux pathologies caractérisées par une déficience intellectuelle : l’homocystinurie, majoritairement causée par des mutations homozygotes de CBS, et le syndrome de Down (trisomie 21), où CBS est tripliqué du fait de sa localisation sur le chromosome 21. Les travaux présentés dans cette thèse rapportent dans un premier temps l’implication de la triplication de CBS dans le phénotype cognitif de souris, ce qui fait de CBS une cible thérapeutique pertinente pour diminuer déficience intellectuelle des patients atteints du syndrome de Down. Nous rapportons par ailleurs le développement d’un modèle levure de la surexpression de ce gène, qui nous a permis d’isoler des molécules pharmacologiques capables de contrecarrer les défauts induits par la surexpression de la CBS de levure (CYS4). L’une des molécules candidates issue de ce criblage en levure s’est révélé efficace pour restaurer le fonctionnement cognitif des souris ayant une triplication de CBS. En outre, nous avons mis en évidence les conséquences cellulaires de la surexpression de CYS4 dans notre modèle, et étudié le mécanisme d’action des molécules isolées lors du criblage pharmacologique. Ces travaux révèlent que la surexpression de CYS4 affecterait l’homéostasie des acides aminés dans la cellule, ce qui conduirait à une inactivation de la voie TORC1, aggravant les défauts d’internalisation des acides aminés. Nous avons également observé que la modulation de CYS4 perturbe le pH cytosolique des levures, phénotype qui n’avait pas été rapporté auparavant. Ainsi, ces travaux ont permis de mieux caractériser les conséquences cellulaires de la modulation de CYS4, et de proposer des molécules candidates pour corriger ces défauts.
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  • HAL Id : tel-03934726 , version 1

Citer

Alice Léon. Etude des conséquences cellulaires de la surexpression de la Cystathionine β-Synthase et identification de suppresseurs pharmacologiques. Médecine humaine et pathologie. Université de Bretagne occidentale - Brest, 2018. Français. ⟨NNT : 2018BRES0089⟩. ⟨tel-03934726⟩
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