Roles and functional implications of the m6A pathway in the Pacific Oyster Magallana gigas within an Eco-Evo-Devo framework
Rôles et implications fonctionnelles de la voie m6A chez l'huitre creuse Magallana gigas dans un context Eco-Evo-Devo (RIVAgE)
Résumé
m⁶A-epitranscriptomic regulation represents a mode of control of gene expression which, similarly to epigenetic regulation, modulates gene expression without altering the nucleotide sequence itself. m⁶A marks can be deposited on various types of transcripts at consensus sequences known as DRACH motifs. In Mammals, the m⁶A pathway participates in numerous processes at multiple levels: at the molecular scale, it regulates RNA splicing, degradation, and export; at a broader biological scale, these regulations impact embryonic development, cell differentiation, the maternal-to-zygotic transition, as well as neurogenesis and several neuronal processes such as memory formation and synaptic plasticity. The study of epitranscriptomic regulation constitutes a relatively recent research field (emerging in the early 2010s) and has been mainly explored in mammalian models. Nevertheless, functional roles of the m⁶A pathway have also been demonstrated in more distantly related species belonging to all major bilaterian lineages, with the notable exception of Lophotrochozoans — despite their highly conserved enzymatic machinery. In this work, we used the lophotrochozoan model Magallana gigas to investigate the functional roles of m⁶A regulation in several biological contexts: during embryonic development, in the context of chromatin dosage compensation in triploid adult oysters, and finally in an evolutionary perspective, by exploring the conservation of the m⁶A pathway across the bilaterian lineage. These complementary approaches revealed a strong conservation of the functional roles of the epitranscriptomic pathway in this lophotrochozoan model, notably in embryonic development, splicing regulation, nervous system establishment, and carRNA-dependent mechanisms involved in chromatin dosage compensation. They also suggest the existence of a crosstalk between epigenetic and epitranscriptomic regulations, which is likely conserved throughout bilaterian evolution. Thus, our results converge toward the idea that m⁶A plays a central role in developmental and evolutionary processes, as part of an integrative eco-evo-devo perspective.
La régulation m6A-épitranscriptomique est un mode de régulation qui, à l’instar de la régulation épigénétique, modifie l’expression des gènes sans en altérer la séquence nucléotidique. Les marques m6A peuvent être ajoutées sur tous les types de transcrits sur des séquences consensus, appelées motifs DRACH. Chez les mammifères, elles participent à de nombreuses fonctions, et à des échelles variées : sur le plan moléculaire, la voie m6A régule notamment l’épissage, la dégradation ou l’export des ARNs. Cela s’exprime à l’échelle macroscopique par des impacts sur le développement embryonnaire, la différenciation cellulaire, la transition maternelle-à-zygotique, ainsi que sur la régulation de la neurogénèse et de différents processus neuronaux, tels que la mémorisation et la plasticité synaptique. L’étude de la régulation épitranscriptomique constitue un champ de recherche relativement récent (dont l’essor date des années 2010), et reste principalement explorée chez des modèles mammifères. Des rôles fonctionnels de la voie m6A ont néanmoins été mis en évidence chez des espèces plus distantes phylogénétiquement, appartenant à tous les grand groupes bilatériens, à l’exception des lophotrochozoaires – bien que ces derniers possèdent une machinerie enzymatique très conservée. Dans ce travail, nous avons utilisé le modèle lophotrochozoaire Magallana gigas pour l’exploration des rôles fonctionnels de la régulation m6A dans différents contextes biologiques : au cours du développement embryonnaire, dans le cadre de la compensation du dosage chromatinien chez les huîtres triploïdes adultes, avant d’élargir nos analyses sur l’exploration de la conservation de la voie m6A à travers l’histoire évolutive des bilatériens. Ces différentes approches nous ont permis de mettre en évidence la forte conservation des rôles fonctionnels de la voie épitranscriptomique chez ce modèle lophotrochozoaire, à la fois dans le développement embryonnaire, dans la régulation de l’épissage, la mise en place du système nerveux ou encore des mécanismes carARNs dépendants de compensation du dosage chromatinien. Par ailleurs, elles suggèrent l’existence d’un dialogue entre les régulations épigénétiques et épitranscriptomiques probablement conservé au cours de l’évolution des bilatériens. Ainsi, l’ensemble de nos résultats convergent vers l’idée que la m6A joue un rôle crucial dans les processus développementaux et évolutifs, intégrés dans le contexte écologique (éco-évo-dévo).