Comprehensive mapping of human genetic variation at Epromoters
Cartographie des variations génétiques humaines dans les Epromoters
Résumé
Transcription represents the most intricate biological process within the central dogma.
Transcriptional regulation controls gene expression, determining whether genes are
transcribed, their timing and abundance. Key participants in transcriptional regulation
include RNA polymerase, transcription factors, and DNA regulatory elements. This
thesis focuses on the regulatory elements, with a particular emphasis on enhancers
and promoters, which are essential and widely distributed across genomes.
There is growing evidence that a wide range of human diseases and physiological
traits are influenced by genetic variation of cis-regulatory elements. Previous studies
have shown that a subset of promoter elements, termed Epromoters, are able to
regulate both proximal and distal genes in cis. This opens a paradigm in the study of
regulatory variants, as single nucleotide polymorphisms (SNPs) within Epromoters
might influence the expression of several (distal) genes at the same time, which could
facilitate the identification of target genes.
The main goal of my PhD was to build a comprehensive resource of human
Epromoters using newly generated and publicly available high-throughput reporter
assays. We show that Epromoters displayed intrinsic and epigenetic features that
distinguish them from typical promoters. By integrating Genome-Wide Association
Studies (GWAS), expression Quantitative Trait Loci (eQTLs) and 3D chromatin
interactions, we found that regulatory variants at Epromoters are concurrently
associated with more diseases and physiological traits, compared with typical
promoters. To dissect the regulatory impact of Epromoter variants, we evaluated their
impact on regulatory activity by analyzing allelic-specific high-throughput reporter
assays and provided functional characterized examples of pleiotropic Epromoters. In
summary, this work provided a comprehensive resource of regulatory variants
supporting a pleiotropic role of Epromoters.
La transcription représente le processus biologique le plus complexe du dogme
central. La régulation transcriptionnelle contrôle l'expression des gènes, déterminant
si les gènes sont transcrits, leur timing et leur abondance. Les principaux acteurs de
la régulation transcriptionnelle comprennent l’ARN polymérase, les facteurs de
transcription et les éléments régulateurs de l’ADN. Cette thèse se concentre sur les
éléments régulateurs, avec un accent particulier sur les activateurs et les promoteurs,
qui sont essentiels et largement distribués dans les génomes.
Il existe de plus en plus de preuves qu'un large éventail de maladies humaines et de
traits physiologiques sont influencés par la variation génétique des éléments cisrégulateurs. Des études antérieures ont montré qu'un sous-ensemble d'éléments
promoteurs, appelés Epromoters, sont capables de réguler les gènes proximaux et
distaux en cis. Cela ouvre un paradigme dans l'étude des variantes régulatrices, car
les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) au sein des Epromoters pourraient
influencer l'expression de plusieurs gènes (distaux) en même temps, ce qui pourrait
faciliter l'identification des gènes cibles.
L'objectif principal de mon doctorat était de créer une ressource complète des
Epromoteurs humains à l'aide de tests rapporteurs à haut débit nouvellement générés
et accessibles au public. Nous montrons que les Epromoters présentaient des
caractéristiques intrinsèques et épigénétiques qui les distinguent des promoteurs
typiques. En intégrant les études d'association pangénomique (GWAS), les loci de
traits quantitatifs d'expression (eQTL) et les interactions 3D de la chromatine, nous
avons constaté que les variantes régulatrices des Epromoters sont simultanément
associées à davantage de maladies et de traits physiologiques, par rapport aux
promoteurs typiques. Pour disséquer l'impact réglementaire des variantes
d'Epromoter, nous avons évalué leur impact sur l'activité régulatrice en analysant des
tests de rapporteurs à haut débit spécifiques alléliques et avons fourni des exemples
fonctionnels caractérisés d'Epromoters pléiotropes. En résumé, ce travail a fourni une
ressource complète de variantes de régulation soutenant un rôle pléiotrope des
Epromoters.
| Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
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