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Thèse Année : 2024

Comprehensive mapping of human genetic variation at Epromoters

Cartographie des variations génétiques humaines dans les Epromoters

Résumé

Transcription represents the most intricate biological process within the central dogma. Transcriptional regulation controls gene expression, determining whether genes are transcribed, their timing and abundance. Key participants in transcriptional regulation include RNA polymerase, transcription factors, and DNA regulatory elements. This thesis focuses on the regulatory elements, with a particular emphasis on enhancers and promoters, which are essential and widely distributed across genomes. There is growing evidence that a wide range of human diseases and physiological traits are influenced by genetic variation of cis-regulatory elements. Previous studies have shown that a subset of promoter elements, termed Epromoters, are able to regulate both proximal and distal genes in cis. This opens a paradigm in the study of regulatory variants, as single nucleotide polymorphisms (SNPs) within Epromoters might influence the expression of several (distal) genes at the same time, which could facilitate the identification of target genes. The main goal of my PhD was to build a comprehensive resource of human Epromoters using newly generated and publicly available high-throughput reporter assays. We show that Epromoters displayed intrinsic and epigenetic features that distinguish them from typical promoters. By integrating Genome-Wide Association Studies (GWAS), expression Quantitative Trait Loci (eQTLs) and 3D chromatin interactions, we found that regulatory variants at Epromoters are concurrently associated with more diseases and physiological traits, compared with typical promoters. To dissect the regulatory impact of Epromoter variants, we evaluated their impact on regulatory activity by analyzing allelic-specific high-throughput reporter assays and provided functional characterized examples of pleiotropic Epromoters. In summary, this work provided a comprehensive resource of regulatory variants supporting a pleiotropic role of Epromoters.
La transcription représente le processus biologique le plus complexe du dogme central. La régulation transcriptionnelle contrôle l'expression des gènes, déterminant si les gènes sont transcrits, leur timing et leur abondance. Les principaux acteurs de la régulation transcriptionnelle comprennent l’ARN polymérase, les facteurs de transcription et les éléments régulateurs de l’ADN. Cette thèse se concentre sur les éléments régulateurs, avec un accent particulier sur les activateurs et les promoteurs, qui sont essentiels et largement distribués dans les génomes. Il existe de plus en plus de preuves qu'un large éventail de maladies humaines et de traits physiologiques sont influencés par la variation génétique des éléments cisrégulateurs. Des études antérieures ont montré qu'un sous-ensemble d'éléments promoteurs, appelés Epromoters, sont capables de réguler les gènes proximaux et distaux en cis. Cela ouvre un paradigme dans l'étude des variantes régulatrices, car les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) au sein des Epromoters pourraient influencer l'expression de plusieurs gènes (distaux) en même temps, ce qui pourrait faciliter l'identification des gènes cibles. L'objectif principal de mon doctorat était de créer une ressource complète des Epromoteurs humains à l'aide de tests rapporteurs à haut débit nouvellement générés et accessibles au public. Nous montrons que les Epromoters présentaient des caractéristiques intrinsèques et épigénétiques qui les distinguent des promoteurs typiques. En intégrant les études d'association pangénomique (GWAS), les loci de traits quantitatifs d'expression (eQTL) et les interactions 3D de la chromatine, nous avons constaté que les variantes régulatrices des Epromoters sont simultanément associées à davantage de maladies et de traits physiologiques, par rapport aux promoteurs typiques. Pour disséquer l'impact réglementaire des variantes d'Epromoter, nous avons évalué leur impact sur l'activité régulatrice en analysant des tests de rapporteurs à haut débit spécifiques alléliques et avons fourni des exemples fonctionnels caractérisés d'Epromoters pléiotropes. En résumé, ce travail a fourni une ressource complète de variantes de régulation soutenant un rôle pléiotrope des Epromoters.
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Dates et versions

tel-04646809 , version 1 (12-07-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04646809 , version 1

Citer

Jing Wan. Comprehensive mapping of human genetic variation at Epromoters. Life Sciences [q-bio]. Aix Marseille university, 2024. English. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-04646809⟩

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