La lutte contre les bactéries devient l'un des plus grands défis de notre société, en particulier avec la propagation des bactéries multirésistantes (MDR) qui deviennent de plus en plus difficiles à traiter. Dans certains cas, la résistance s'étend à l'ensemble des agents thérapeutiques disponibles. Les β-lactames, en raison de leur sécurité, de leurs propriétés de destruction fiables et de leur efficacité clinique, comptent parmi les antibiotiques les plus fréquemment prescrits, mais leur utilisation clinique est actuellement menacée par la propagation mondiale de β-lactamases (BLs) capables d'hydrolyser même les β-lactames les plus récentes et les plus puissantes, les carbapénèmes. La dissémination des entérobactéries productrices de carbapénémases (EPC) est un sujet de préoccupation clinique majeur étant donné le rôle majeur des entérobactéries (GNB) comme causes d'infections nosocomiales (et, pour Esherichia coli (E. coli), également d'infections communautaires), et des carbapénèmes dans le traitement de ces infections. Par conséquent, il est essentiel de surveiller et d'évaluer en permanence la propagation de la résistance aux carbapénèmes, en particulier dans les pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI) qui sont confrontés à des défis importants en matière de gestion des antimicrobiens et de systèmes de santé publique. Les observations disponibles suggèrent que la résistance aux antimicrobiens (RAM) a augmenté de façon précipitée au Liban, un pays confronté à une pléthore de problèmes résultant d'un effondrement économique sans précédent. Grâce à plusieurs études épidémiologiques menées en milieu hospitalier et communautaire, nous avons pu mettre en évidence l'émergence et la large diffusion de la résistance aux antimicrobiens au Liban. Comme dans la plupart des pays du pourtour méditerranéen, les carbapénèmases de type OXA-48 sont les plus répandues. L'isolement croissant des variantes OXA-244 est un scénario inquiétant, car ces enzymes sont difficiles à détecter à l'aide des tests de diagnostic classiques, ce qui entraîne une sous-détection et une propagation silencieuse. En utilisant des déterminations cinétiques en régime permanent et la modélisation 3D, nous avons pu montrer que les propriétés hydrolytiques d'OXA-244, un dérivé mutant ponctuel R214G d'OXA-48, étaient altérées, probablement en raison de l'interruption d'un pont salin entre D159 et R214. La caractérisation d'OXA-933, un autre variant d'OXA-48, avec un D159G a confirmé nos résultats. Enfin, nous avons également confirmé le rôle clé de R214 dans l'hydrolyse des carbapénèmes et de la témocilline en étudiant les propriétés cinétiques d'OXA-484, un dérivé R214G d'OXA-181. La propagation du gène blaNDM-5 chez E. coli est encore plus menaçante, car ces bactéries sont résistantes à la plupart des antibiotiques, y compris les combinaisons ß-lactamines/inhibiteurs récemment réalisées ou prometteuses et encore en cours d'évaluation clinique. Il est donc urgent de mettre au point de nouveaux antibiotiques, avec de nouvelles cibles, pour faire face à la prévalence croissante des producteurs de NDM. Les cystobactamides et les chélocardins, deux nouveaux antibiotiques, ont donné des résultats intéressants, car ils ont pu inhiber la croissance de bactéries Gram-positives et Gram-négatives hautement résistantes aux médicaments, y compris les pathogènes ESKAPE, à l'exception de Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae). Pour identifier les cibles de ces molécules, des mutants ont été sélectionnés et séquencés, et des expériences de séquençage de l'ARN ont été réalisées. Les cystobactamides ont induit de nombreux SNIP, mais dans les mutants générés in vitro, des changements de nucléotides simples ont été observés dans les gènes qseBC, codant pour un régulateur transcriptionnel, ArnF et pmrB, impliqués dans la résistance à la colistine. Aucune résistance croisée n'a cependant pu être observée avec des bactéries résistantes à la colistine. Les expériences RNAseq ont révélé que lors de l'exposition aux cystobactamides, la réponse de réparation de l'ADN et les réponses SOS étaient régulées à la hausse, tandis que lors de l'exposition à la chélocardine, la plupart des gènes régulés à la hausse étaient liés à la paroi cellulaire bactérienne. En outre, le métabolisme du fer a également été affecté dans les deux conditions, ce qui suggère un rôle critique de l'homéostasie du fer.