Exploring unresolved families with suspected X-linked intellectual deficiency in the Whole Genome Sequencing age
Exploration de familles non-résolues avec déficience intellectuelle présumée liée à l’X à l’ère du Whole Genome Sequencing
Résumé
Intellectual disability (ID) affects 2% of the population and is the leading cause of consultation in pediatric genetics centers. More than half the causes of ID are genetic, with almost 1,500 genes involved, including 127 genes on the X chromosome, and 200 syndromes identified. It is estimated that around 21% of X-linked ID (XLID) syndromes remain molecularly unsolved. Therefore, XLID genes and mutational mechanisms that have yet to be described, probably remain to be identified. Part of this PhD work consisted in performing whole genome sequencing (WGS) of patients with presumed XLID whose previous genetic analyses had been negative. This work contributed to the validation of new DILX candidate genes, such as the SLITRK2 gene. It also highlighted the difficulties encountered when interpreting WGS data, in particular regarding the identification of non-coding variants and the very large number of variants to be analyzed. In addition, the interpretation of missense variants on X-linked genes is tricky in the absence of conclusive familial segregation and available functional studies.
La déficience intellectuelle (DI) concerne 2% de la population et représente la première cause de consultation dans les centres de génétique pédiatriques. Plus de la moitié des causes de DI sont génétiques, avec près de 1500 gènes impliqués, dont 127 gènes situés sur le chromosome X, et 200 syndromes recensés. On estime qu’environ 21% des syndromes avec DI liée à l’X (DILX) restent irrésolus sur le plan moléculaire. Des gènes de DILX et des mécanismes mutationnels encore non décrits sur l’X restent donc probablement à identifier. Ce travail de doctorat a en partie consisté à séquencer le génome (WGS) de patients atteints de DI présumée liée à l’X dont les analyses génétiques antérieures étaient négatives, ce qui a permis de contribuer à la validation de nouveaux gènes candidats de DILX, tel que le gène SLITRK2. Il souligne les difficultés rencontrées lors de l’interprétation des données de WGS, en particulier l’identification des variants non-codants et le très grand nombre de variants à analyser. De plus, l’interprétation des variants faux-sens sur des gènes de l’X est délicate en l’absence de ségrégation familiale concluante et d’étude fonctionnelle disponible.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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