tridimensional chromatin organization modification by the oncogene Tax of HTLV-1 : functionnal consequences on cellular genes transcription and alternative splicing
Modification de l'organisation tridimensionnelle de la chromatine par l'oncogène Tax de HTLV-1 : conséquences fonctionnelles sur la transcription et l'épissage alternatif des gènes cellulaires.
Résumé
The NF-κB pathway controls the transcription of numerous genes involved in major physiological processes such as inflammation and immune response. However, its chronic activation is frequently associated with diseases such as cancer. The 3D organization of chromatin plays a role in coordinating transcriptional regulations established during NF-κB pathway activation. My work demonstrates that, in the context of NF-κB pathway activation by the HTLV-1 retrovirus oncoprotein Tax, numerous alternative splicing deregulations are mediated by the intragenic recruitment of the NF-κB p65/RelA factor near regulated exons through its interaction capabilities with splicing factors, including the RNA helicase DDX17. Using Hi-C, 4C, and 3C approaches, my data reveal that transcriptional and post-transcriptional regulations induced by Tax, particularly through the NF-κB pathway, are accompanied by a reorganization of the 3D genome architecture, leading to the formation of multigenic complexes composed of genes regulated by Tax at the transcriptional level or at the alternative splicing. Analyses of p65/RelA chromatin occupancy, as well as molecular approaches to experimentally modulate p65/RelA recruitment to the chromatin, have identified that intragenic binding of p65/RelA contributes to the formation of contacts between genes and their regulation at the transcriptional and alternative splicing levels. These findings provide new insight into the complex regulatory mechanisms involved in gene perturbations upon HTLV-1 infection as well as in pathologies associated with chronic NF-κB activation.
L’activation de la voie NF-κB contrôle la transcription de nombreux gènes engagés dans des processus physiologiques majeurs tels que l’inflammation et la réponse immune. Néanmoins, son activation chronique est fréquemment associée dans des maladies tels que les cancers. L’organisation tridimensionnelle de la chromatine joue un rôle dans la coordination des régulations transcriptionnelles mise en place lors de l’activation de la voie NF-κB. Mes travaux montrent dans un contexte d’activation de la voie NF-κB par l’oncogène Tax du rétrovirus HTLV-1 que de nombreuses dérégulations d’épissage alternatif sont médiées par le recrutement intragénique du facteur NF-κB p65/RelA à proximité des exons régulés via ses capacité d’interaction avec des facteurs d’épissage, dont l’hélicase à ARN DDX17. Par des approches de Hi-C, 4C et 3C, mes données montrent que les régulations transcriptionnelles et co-transcriptionnelles engendrées par Tax, notamment via l’activation de la voie NF-κB, s’accompagnent d’une réorganisation de l’architecture tridimensionnelle du génome, induisant la formation de complexes multigéniques composés de gènes régulés par Tax dans leur niveau transcriptionnel ou leur épissage alternatif. Les analyses de l’enrichissement à la chromatine de p65/RelA, ainsi que des approches moléculaires permettant de moduler expérimentalement le recrutement de p65/RelA à la chromatine, ont permis d’identifier que la fixation intragénique de p65/RelA participe à la formation de contacts entre gènes et à leurs régulations au niveau de la transcription et de l’épissage alternatif. Ces données apportent de nouvelles connaissances dans les mécanismes de régulation lors de l’infection par HTLV-1 mais également dans les pathologies associées à l’activation de la voie NF-κB.
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