Etude du développement cardiaque et ses facteurs de transcription par l'utilisation des cellules souches pluripotentes induites - Archive ouverte HAL Access content directly
Theses Year : 2022

Study of cardiac development and its transcription factors using induced pluripotent stem cells

Etude du développement cardiaque et ses facteurs de transcription par l'utilisation des cellules souches pluripotentes induites

Abstract

Transcription factors are key elements in cardiac development, governing the establishment of a specific gene expression program. The chronological sequence of steps in the establishment of this program is controlled by a network of dynamic and temporal regulations of cardiac transcription factors. However, a global view of this network has not yet been obtained. Moreover, some transcription factors, such as those of the Iroquois family, which have been shown to be important in the heart, have not been analyzed or only to a limited extent in the context of networks with other cardiac transcription factors. By a transcriptomic analysis of the cardiac differentiation of human induced pluripotent stem cells, used as a model of human cardiac development, we identified on one hand, a global regulatory network between the transcription factors involved in the process. On the other hand, we identified a previously unknown role of the Iroquois transcription factors, IRX3 and IRX5, in the regulation of the expression and activity of major cardiac transcription factors, GATA4, TBX5 and NKX2-5. Then, a focused study on IRX5 allowed a better understanding of the role of its protein domains, its mechanisms of interaction and regulation of DNA, and the biological functions it regulates in cardiomyocyte differentiation. This study offers a better understanding of the molecular mechanisms of cardiac development and can also serve as a basis for the study of pathologies or for the development of new therapies.
Les facteurs de transcription sont des éléments clés du développement cardiaque, gouvernant la mise en place d’un programme d’expression de gènes spécifiques. L’ enchainement chronologique des étapes d’établissement de ce programme est contrôlé par un réseau de régulations dynamiques et temporelles de facteurs de transcription cardiaques. Cependant, la vision globale de ce réseau n’a pour l’instant pas été obtenue. De plus, certains facteurs de transcription, comme ceux de la famille Iroquois, qui ont pourtant été montrés comme importants dans le cœur, n’ont pas ou peu été analysés dans le contexte de réseaux avec d’autres facteurs de transcription cardiaques. Par une analyse transcriptomique de la différenciation cardiaque de cellules souches pluripotentes induites humaines, utilisée comme modèle de développement cardiaque humain, nous avons identifié d’une part, un réseau global de régulation entre les facteurs de transcription impliqués dans le processus. D’autre part, nous avons identifié un rôle jusqu’à présent inconnu des facteurs de transcription Iroquois, IRX3 et IRX5, dans la régulation de l’expression et de l’activité de facteurs de transcription cardiaques majeurs, GATA4, TBX5 et NKX2-5. Une étude focalisée sur IRX5 a ensuite permis de mieux comprendre le rôle de ses domaines protéiques, ses mécanismes d’interaction et de régulation de l’ADN, et les fonctions biologiques qu’il régule dans la différenciation cardiomyocytaire. L’ensemble de ce travail offre ainsi une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires du développement cardiaque et peut également servir de base pour l’étude de pathologies ou pour le développement de nouvelles thérapies.
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Dates and versions

tel-03872122 , version 1 (25-11-2022)

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  • HAL Id : tel-03872122 , version 1

Cite

Robin Canac. Etude du développement cardiaque et ses facteurs de transcription par l'utilisation des cellules souches pluripotentes induites. Médecine humaine et pathologie. Nantes Université, 2022. Français. ⟨NNT : 2022NANU1011⟩. ⟨tel-03872122⟩
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