Les macrophages périvasculaires cérébraux comme modulateurs de la réponse inflammatoire post-ischémique - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2021

Brain perivascular macrophages as modulators of the post-ischemic inflammatory response

Les macrophages périvasculaires cérébraux comme modulateurs de la réponse inflammatoire post-ischémique

Résumé

Schemic stroke is one of the main causes of death and permanent disability worldwide. Stroke-induced inflammatory processes, including the activation of resident glial cells as well as the invasion of circulating leukocytes, have been proposed as key contributors of the ischemic stroke pathophysiology. While the responses of microglia to ischemic stroke have been extensively studied, those of border-associated macrophages (BAMs) remain largely unknown. In this study, we hypothesized that BAMs could influence stroke-induced inflammatory responses, particularly during aging and thus final stroke recovery.We thus compared stroke outcome in young and old mice subjected to thromboembolic stroke with or without a previous depletion of BAMs. Our results show that functional outcome following stroke was worsened in depleted mice without modification of the lesion volumes, exclusively in aged mice. This worsening in the functional outcome was accompanied by (i) an increase of endothelial P-selectin expression, (ii) an increased leukocyte rolling and adhesion to the vessel wall, and (iii) an increased leukocyte infiltration in the injured hemisphere. These exacerbated immune responses were present at both the acute and the sub-acute phase (up to 5 days) after stroke onset, thus suggesting that the presence of BAMs ensures a long-term control of the immune response after stroke. Using cell sorted RNAseq, we show that BAMs change their transcriptomic phenotype during aging, overexpressing genes implicated in the regulation of both innate and adaptive immune responses and antigen presentation.Taken together, our results reveal that BAMs acquire during aging a central role in orchestrating the neuroinflammatory response triggered by stroke, and that their presence guarantees good regulation of the immune response.
L'AVC ischémique est l'une des principales causes de décès et d'invalidité permanente dans le monde. Les processus inflammatoires induits par l'AVC ont été proposés comme des contributeurs clés de la physiopathologie de l'AVC ischémique. Alors que le rôle de la microglie dans l'AVC ischémique a été largement étudié, celles des macrophages associés aux bordures du SNC (BAMs) restent largement inconnues. Notre hypothèse, basée sur les études décrites précédemment et sur la localisation privilégiée des BAMs à l’interface entre le compartiment vasculaire et le parenchyme cérébral, était que les BAMs pouvaient jouer un rôle majeur dans la réponse inflammatoire déclenchée par l’AVC, via la médiation du recrutement et l’infiltration des leucocytes. De plus, sur la base d’études précédentes, nous avons fait l’hypothèse que les BAMs pourraient moduler les réponses inflammatoires induites par l'AVC de manière différente en fonction de l'état inflammatoire basal du cerveau, en particulier au cours du vieillissement.Pour tester cette hypothèse, nous avons étudié l'AVC chez des souris jeunes et âgées avec ou sans déplétion antérieur des BAMs. Nos résultats ont montré que le déficit fonctionnel de l'AVC était aggravé chez les souris âgées déplétées en BAMs. Cette aggravation du résultat fonctionnel s'accompagnait (i) d'une augmentation de l'expression de la P-sélectine endothéliale, (ii) d'une augmentation du roulement et de l'adhésion des leucocytes à la paroi vasculaire, et (iii) d’une infiltration accrue de leucocytes dans l'hémisphère lésé. Ces réponses immunitaires exacerbées étaient présentes à la fois dans la phase aiguë et subaiguë après le début de l'AVC, suggérant ainsi que la présence de BAMs assure un contrôle à long terme de la réponse immunitaire après un AVC. En utilisant le séquençage ARN à partir de BAMs isolés, nous montrons que les BAMs modifient leur phénotype transcriptomique au cours du vieillissement pour surexprimer des gènes impliqués dans la régulation de la réponse immunitaire innée et adaptative et de la présentation des antigènes.Nos résultats montrent que les BAMs acquièrent au cours du vieillissement un rôle central dans l’orchestration de la réponse neuroinflammatoire déclenchées par un AVC, et que leur présence garantit une bonne régulation de la réponse immunitaire.
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Dates et versions

tel-03555391 , version 1 (03-02-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03555391 , version 1

Citer

Damien Levard. Les macrophages périvasculaires cérébraux comme modulateurs de la réponse inflammatoire post-ischémique. Médecine humaine et pathologie. Normandie Université, 2021. Français. ⟨NNT : 2021NORMC424⟩. ⟨tel-03555391⟩
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