Biomarkers and noncoding RNA identification by Computational Intelligence methods
Identification de biomarqueurs et d’ARN non codants par des approches basées sur l’intelligence computationnelle
Résumé
Currently, cancer prevails as a prime health matter worldwide. Cancer clas- sification has
traditionally been based on the morphological study of tumors. However, tumors with similar
histological appearances can exhibit different responses to therapy, indicating differences in
tumor characteristics on the molecular level. Thus, the development of a novel, reliable and
accurate method for the classification of tumors is essential for more successful diag- nosis and
treatment. Molecular biomarkers allow new ways of understanding disease processes and the
manner in which medicines work to counteract dis- ease. In the last few years, researchers have
dedicated growing attention to biomarker identification given due to its extreme importance in
genomics and personalized medicine.
In this thesis, we address the problem of biomarker discovery at two lev- els: genomics and
transcriptomics. We are first interested in the problem of selecting robust and accurate signatures
from gene expression data which re- lies heavily on the used feature selection algorithms. The
main objective is to attempt high performance of computer-aided diagnosis (CAD), by selecting
few genes with high predictive power and high sensibility to variations in real clinical tests. For
that purpose, we have investigated ensemble-based methods and parallel cooperative
metaheuristics which have received an increasing attention due to their power to give higher
accuracy and stability than a sin- gle algorithm can achieve. Accordingly, we propose a parallel
ensemble-based feature selection method based on meta-ensemble of filters (MPME-FS) for
biomarker discovery from gene expression data. Then, we propose a hybrid wrapper/filter feature
selection method based on the parallel cooperation of metaheuristics and a filter-based
mechanism for both the initialization and the reparation of solutions, called CPM-FS. After that,
we propose an ensemble-based wrapper gene selection method based on the previously proposed
CPM-FS and a wrapper based consensus function in order to take into account genes
dependencies. Experiments on 12 publicly available cancer datasets have shown that our
approaches outperform recent state-of-the-art methods in term of the predictive performance.
They also provide robust selection through the different similarity measures. Biological
interpretation of the selected signature reveals that the proposed methods guarantee the selection
of highly informative genes for cancer diagnosis.
In a second part of this thesis, we propose an integrative approach for the prediction of noncoding
RNAs, which are molecules with an important role in post-transcriptional gene regulation
highlighting their importance as putative markers and their impact on the development and the
progression of many diseases. In the proposed approach several types of genomic and
epigenomic properties that can be used to characterize these molecules are examined. We have
developed a generic tool called IncRId that allows tak- ing into account all reviewed
heterogeneous features in a modular and easily extensible way and could be used and adapted for
predicting any type of ncRNA. Our method makes it possible to study the validity of each given
feature in each of the candidate species. Then, we present an application example by focusing on
the prediction of piRNAs. We reviewed and ex- tracted a large number of piRNA features from
the literature that have been observed experimentally in several species. We implemented these
features in a tool, called IpiRId, to study the pertinence of each feature in each of the studied
species: human, mouse and fly. IpiRId prediction results attain more than 90% accuracy,
outperforming all existing tools. The IpiRId soft- ware and the web server of our tool are freely
available to academic users at: https://EvryRNA.ibisc.univ-evry.fr
Currently, cancer prevails as a prime health matter worldwide. Cancer clas- sification has
traditionally been based on the morphological study of tumors. However, tumors with similar
histological appearances can exhibit different responses to therapy, indicating differences in
tumor characteristics on the molecular level. Thus, the development of a novel, reliable and
accurate method for the classification of tumors is essential for more successful diag- nosis and
treatment. Molecular biomarkers allow new ways of understanding disease processes and the
manner in which medicines work to counteract dis- ease. In the last few years, researchers have
dedicated growing attention to biomarker identification given due to its extreme importance in
genomics and personalized medicine.
In this thesis, we address the problem of biomarker discovery at two lev- els: genomics and
transcriptomics. We are first interested in the problem of selecting robust and accurate signatures
from gene expression data which re- lies heavily on the used feature selection algorithms. The
main objective is to attempt high performance of computer-aided diagnosis (CAD), by selecting
few genes with high predictive power and high sensibility to variations in real clinical tests. For
that purpose, we have investigated ensemble-based methods and parallel cooperative
metaheuristics which have received an increasing attention due to their power to give higher
accuracy and stability than a sin- gle algorithm can achieve. Accordingly, we propose a parallel
ensemble-based feature selection method based on meta-ensemble of filters (MPME-FS) for
biomarker discovery from gene expression data. Then, we propose a hybrid wrapper/filter feature
selection method based on the parallel cooperation of metaheuristics and a filter-based
mechanism for both the initialization and the reparation of solutions, called CPM-FS. After that,
we propose an ensemble-based wrapper gene selection method based on the previously proposed
CPM-FS and a wrapper based consensus function in order to take into account genes
dependencies. Experiments on 12 publicly available cancer datasets have shown that our
approaches outperform recent state-of-the-art methods in term of the predictive performance.
They also provide robust selection through the different similarity measures. Biological
interpretation of the selected signature reveals that the proposed methods guarantee the selection
of highly informative genes for cancer diagnosis.
In a second part of this thesis, we propose an integrative approach for the prediction of noncoding
RNAs, which are molecules with an important role in post-transcriptional gene regulation
highlighting their importance as putative markers and their impact on the development and the
progression of many diseases. In the proposed approach several types of genomic and
epigenomic properties that can be used to characterize these molecules are examined. We have
developed a generic tool called IncRId that allows tak- ing into account all reviewed
heterogeneous features in a modular and easily extensible way and could be used and adapted for
predicting any type of ncRNA. Our method makes it possible to study the validity of each given
feature in each of the candidate species. Then, we present an application example by focusing on
the prediction of piRNAs. We reviewed and ex- tracted a large number of piRNA features from
the literature that have been observed experimentally in several species. We implemented these
features in a tool, called IpiRId, to study the pertinence of each feature in each of the studied
species: human, mouse and fly. IpiRId prediction results attain more than 90% accuracy,
outperforming all existing tools. The IpiRId soft- ware and the web server of our tool are freely
available to academic users at: https://EvryRNA.ibisc.univ-evry.fr
Actuellement, le cancer prédomine comme le premier problème de santé dans le monde. La
classification des cancers a toujours été fondée sur l’étude morphologique des tumeurs.
Cependant, les tumeurs avec des apparences histologiques similaires peuvent présenter des
réponses différentes au traite- ment, ce qui indique des différences de caractéristiques de la
tumeur au niveau moléculaire. Ainsi, le développement d’une nouvelle méthode fiable et précise
pour la classification des tumeurs est essentiel pour un diagnostic et un traite- ment plus efficace.
Les biomarqueurs moléculaires fournissent de nouvelles façons permettant de comprendre le
processus de la maladie et les moyens par lesquels les médicaments fonctionnent pour lutter
contre la maladie. Au cours des dernières années, les chercheurs ont consacré un intérêt croissant
à l’identification de biomarqueurs, en raison de son extrême importance en génomique et dans la
médecine personnalisée.
Dans cette thèse, nous abordons le problème de la découverte de biomarqueurs à deux niveaux:
génomique et transcriptomique. Nous nous intéressons d’abord au problème de la sélection des
signatures moléculaires robustes et précises à partir des données d’expression génique qui
s’appuie principale- ment sur les algorithmes de sélection de caractéristiques. L’objectif principal
est d’atteindre de hautes performances de diagnostic assisté par ordinateur, en sélectionnant
quelques gènes avec une forte puissance prédictive et une grande sensibilité aux variations dans
les tests cliniques réels. À cette fin, nous étudions les méthodes basées ensemble et la coopération
parallèle de métaheuristiques qui ont reçues une attention croissante en raison de leur pouvoir de
donner une plus grande précision et stabilité qu’un algorithme unique peut atteindre. Dans cette
direction, nous proposons une méthode parallèle de sélection de caractéristiques basée sur un
méta-ensemble de filtres (MPME-FS) pour la découverte de biomarqueurs à partir des données
d’expression génique. La deuxième méthode proposée pour la découverte de biomarqueurs est
une méthode hybride wrapper / filtre de sélection de caractéristiques basée sur la coopération
parallèle de métaheuristiques et un mécanisme à base de filtres pour l’initialisation et la
réparation des solutions, appelé CPM-FS. Nous avons également proposé une méthode de
sélection de gènes en deux étapes dont chacune est basée wrapper en utilisant la méthode
précédemment proposée (CPM-FS) et une fonction de consensus qui prend en compte les
dépendances entre gènes. Les expérimentations sur douze ensembles de données représentant
différents types du cancer ont montré que nos approches surpassent les méthodes récentes dans la
littérature en terme de performance prédictive et fournissent également une sélection robuste à
travers les différentes mesures de similarité. L’interprétation biologique des signatures
sélectionnées indique que les méthodes proposées garantissent la sélection des gènes hautement
informatifs pour le diagnostic du cancer.
Dans une deuxième partie de cette thèse, nous proposons une approche intégrative pour la
prédiction des ARN non-codants (ARNnc) qui jouent un rôle important dans la régulation posttranscriptionnelle
de gènes, soulignant leur importance en tant que biomarqueurs et leur impact
sur le développe- ment et la progression de nombreuses maladies. Dans l’approche proposée
plusieurs types de propriétés génomiques et épigénomiques qui peuvent être utilisées pour
caractériser ces molécules sont examinées. Nous développons un outil générique appelé IncRId
qui permet de prendre en compte toutes les caractéristiques hétérogènes examinées de façon
modulaire et facilement extensible et peut être utilisé et adapté pour prédire tout type d’ARNnc.
Notre méthode permet également d’étudier la validité de chaque caractéristique dans chacune
des espèces candidates. Par la suite, nous présentons un exemple d’application en se concentrant
sur la prédiction d’ARNpi. Nous avons examiné et extrait un grand nombre de caractéristiques
d’ARNpi de la littérature qui ont été observées expérimentalement chez plusieurs espèces. Nous
avons implémenté ces caractéristiques dans un outil, appelé IpiRId, afin d’étudier la pertinence de
chaque caractéristique dans chacune des espèces étudiées: humain, souris et mouche. Les
résultats de prédiction d’IpiRId atteignent plus de 90% de précision, surpassant tous les outils
existants. Le logiciel IpiRId et le serveur web de notre outil sont disponibles gratuite- ment pour
les utilisateurs académiques à l’adresse : https://EvryRNA.ibisc.univ-evry.fr.
Mots clés
Machine learning
Bioinformatics
Personalized medicine
Gene expression analysis
Biomarker identification
Tumors classification
Feature selection
Multiple kernel learning
SVM classifier
Gene selection
Parallel nature-inspired metaheuristics
Meta-learning
Genomics data
Epigenomics
ncRNA prediction
piRNA prediction
Apprentissage automatique
Bioinformatique
Médecine personnalisée
Analyse de l’expression génique
Identification de biomarqueurs
Classification des tumeurs
Sélection de caractéristiques
Apprentissage à noyau multiple
SVM
Sélection de gènes
Métaheuristiques parallèles inspirés de la nature
Méta-apprentissage
Données génomiques
Epigénomiques
Prédiction d’ARNnc
Prédiction d’ARNpi
Domaines
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