Optimization of chemotherapy for heterogeneous tumors: optimal control, theoretic and numerical analysis
Prise en compte de l’hétérogénéité tumorale dans l’optimisation d’une chimiothérapie : contrôle optimal, analyse théorique et numérique.
Résumé
To prevent the emergence of drug resistance during cancer chemotherapy, most medical protocols
use the maximal tolerated dose (MTD) of drug possible. In a series of in vitro experiments,
M.Carré showed that such protocols fail if resistant cells are present in the initial tumour. However,
smaller doses of treatment maintain a small, stable tumour sensitive to the drug. To model
and optimize such results, G.Chapuisat designed an ODE mathematical model of this experiment.
The analysis of this system leads to the design of new treatment protocols that reduce the
tumour size. For this purpose, we first analyze the system under constant treatment. This allows
us to identify a minimal reachable sensitive population, i.e. the smallest tumour composed mainly
of sensitive cells that can be maintained with a constant treatment. We define an adaptive
treatment that reaches this first target. Then, we use the theory of optimal control on the system
to minimize a certain quantity linked to the size of the tumour during the experiment. The results
from this study show the importance of low-dose treatment protocols. Indeed, they reduce the
tumour volume by killing sensitive cells, but leave enough of them to continue oppressing resistant
cells. This prevents the emergence of resistant populations.
Then, we study a PDE model of competition-diffusion of two species in an empty favorable
environment, to understand the influence of motility on resistance emergence. We show that
the differences of motility and growth factors between the two populations are responsible of
the forming of a propagating terrace. In other words, for a certain range of parameters that
we define, resistant cells will invade the empty favorable space at a certain speed, and then be
replaced by sensitive cells at a lower speed. This result is obtained with comparison methods of
reaction-diffusion equations.
Finally, we developp with H.Zidani other technics of treatment optimization, using dynamic
programming. We define a problem of viability and a problem of reachability for the ODE model
we studied in the first part. First, we identify for which initial tumours there exists a control
maintaining it under a certain size threshold. Then, for the initial tumours that fail this criterium,
we define the quickest treatment that brings them under this threshold size. These problems are
modelled with Hamilton-Jacobi Bellman equations. We also present numerical implementations
of these problems.
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Pour éviter l’apparition de cellules cancéreuses résistantes à une chimiothérapie, beaucoup
de protocoles imposent de fortes doses de médicament : la dose maximale tolérée par le patient
(MTD). Dans une série d’expériences in vitro menées par M.Carré au laboratoire du CRO2 à
la Timone, Marseille, la présence de cellules résistantes dès le début du traitement fait échouer
ce protocole, alors que l’utilisation de plus faibles doses permet de contrôler la taille de la tumeur.
Afin d’expliquer et d’optimiser ce phénomène, G.Chapuisat a développé un modèle EDO
reproduisant les résultats de ces expériences.
L’analyse de ce système nous permet de définir des schémas de traitements qui réduisent la
taille de la tumeur, tout en limitant le nombre de cellules résistantes. Pour cela, nous étudions
dans un premier temps le système sous traitement continu, ce qui nous permet d’identifier une
taille minimale de tumeur sensible atteignable. Dans un second temps, nous utilisons la héorie du
contrôle optimal pour déterminer des schémas de traitement minimisant en un sens la taille de
la tumeur durant l’expérience. Cette étude souligne l’intérêt des chimiothérapies à faibles doses :
celles-ci permettent de maintenir la tumeur à une faible taille en tuant beaucoup de cellules
sensibles, tout en en épargnant suffisamment pour qu’elles continuent d’opprimer les cellules
résistantes. Ainsi, des tumeurs résistantes ne peuvent pas émerger durant le traitement.
Afin de prendre en compte l’organisation spatiale des cellules, nous avons ensuite étudié
un modèle EDP de compétition-diffusion de deux espèces envahissant un milieu favorable vide.
Nous montrons que la différence de diffusion et de taux de doublement entre les deux types
de cellules, entraîne la création de populations organisées en terrasse. En d’autres termes, sous
certaines conditions sur les paramètres du système, les cellules résistantes envahissent le milieu
vide favorable à une certaine vitesse, avant d’être remplacées par les cellules sensibles à une
autre vitesse plus faible. Ce résultat est obtenu par des méthodes de comparaison des équations
de réaction-diffusion.
Enfin, en collaboration avec H.Zidani, nous développons des méthodes d’optimisation numérique
pour contrôler la taille de la tumeur au cours du temps. Nous définissons un problème
de viabilité, et un problème d’atteignabilité pour le système EDO étudié dans la première partie.
Dans un premier temps, nous déterminons les tumeurs initiales pour lesquelles il existe un
traitement les maintenant sous un certain seuil de taille. Ensuite, pour les tumeurs initiales ne
remplissant pas ce critère, nous cherchons le traitement le plus rapide atteignant ce seuil. Ces
problèmes se traduisent mathématiquement par des équations de Hamilton-Jacobi-Bellman, dont
nous présentons des implémentations numériques.
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)
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