Seeking divergent protein domains with Hidden Markov Models: application to Plasmodium falciparum
Recherche de domaines protéiques divergents à l'aide de modèles de Markov cachés : application à Plasmodium falciparum
Résumé
Hidden Markov Models (HMMs) - from Pfam database for example - are popular tools for protein domain annotation. However, they are not well suited for studying highly divergent proteins. This is notably the case with Plasmodium falciparum (main causal agent of human malaria), where Pfam HMMs identify few distinct domain families and cover less than 50% of its proteins. This thesis aims at providing new methods to enhance domain detection in divergent proteins. The first axis of this work is an approach of domain identification based on domain co-occurrence. Several studies shown that a majority of domains appear in proteins with a small set of other favourite domains. Our method exploits this tendency to detect domains escaping to the classical procedure because of their divergence. Detected domains come along with an false discovery rate (FDR) estimation computed with a shuffling procedure. In P. falciparum proteins, this approach allows us identify, with an FDR below 20%, 585 new domains - with 159 families that were previously unseen in this organism - which account for 16% of the known domains. The second axis of my researches involves the development of statistical and evolutionary methods of HMM correction to improve the annotation of divergent organisms. Two kind of approaches are proposed. On the one hand, the sequences previously identified in the target organism and its close relatives are integrated in the learning alignments. An obvious limitation of this solution is that only new occurrences of previously known families in the taxon can be discovered. On the other hand, we evade this limitation by adjusting HMM parameters by simulating the evolution of the learning sequences. To this end, classical techniques from bioinformatics and statistical learning were used. Alternative libraries offer a complementary set of predictions summing 663 new domains - with 504 previously unseen families - corresponding to an improvement of 18% to add to the previous results.
Les modèles de Markov cachés (MMC) - par exemple ceux de la librairie Pfam - sont des outils très populaires pour l'annotation des domaines protéiques. Cependaqnt, ils ne sont pas toujours adaptés aux protéines les plus divergentes. C'est notamment le cas avec Plasmodium falciparum (principal agent du paludisme chez l'Homme), où les MMC de Pfam identifient peu de familles distinctes de domaines, et couvrent moins de 50% des protéines de l'organisme. L'objectif de cette thèse est d'apporter des méthodes nouvelles pour affiner la détection de domaines dans les protéines divergentes. Le premier axe développé est une approche d'identification de domaines utilisant leurs propriétés de co- occurrence. Différentes études ont montré que la majorité des domaines apparaissent dans les protéines avec un ensemble très réduits d'autres domaines favoris. Notre méthode exploite cette propriété pour détecter des domaines trop divergents pour être identifiés par l'approche classique. Cette détection s'accompagne d'une estimation du taux d'erreur par une procédure de ré-échantillonnage. Chez P. falciparum, elle permet d'identifier, avec un taux d'erreur estimé inférieur à 20%, 585 nouveaux domaines - dont 159 familles étaient inédites dans cet organisme -, ce qui représente 16% du nombre de domaines connus. Le second axe de mes recherches présente plusieurs méthodes de corrections statistiques et évolutives des MMC pour l'annotation d'organismes divergents. Deux types d'approches ont été proposées. D'un côté, nous intégrons aux alignements d'apprentissage des MMC les séquences précédemment identifiés dans l'organisme cible ou ses proches relatifs. La limitation de cette solution est que seules des familles de domaines déjà connues dans le taxon peuvent ainsi être identifiées. Le deuxième type d'approches contourne cette limitation en corrigeant tous les modèles par une prise en compte de l'évolution des séquences d'apprentissage. Pour cela, nous faisons appel à des techniques classiques de la bioinformatique et de l'apprentissage statistique. Les résultats obtenus offrent un ensemble de prédictions complémentaires totalisant 663 nouveaux domaines supplémentaires - dont 504 familles inédites -, soit une augmentation de 18% à ajouter aux précédents résultats.