Pharmacophore-guided optimization of the hit compound CTN1122 in the design of promising imidazo[1,2- a ]pyrazine derivatives targeting the casein kinase 1 for antileishmanial therapy
2 BIPAR - Biologie moléculaire et immunologie parasitaires et fongiques
3 Université Paris-Saclay
4 CNR Paludisme - Centre National de Référence Paludisme [AP-HP Hôpital Bichat-Claude Bernard]
5 BioCIS - Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse
6 SBR - Station biologique de Roscoff = Roscoff Marine Station
7 LBI2M - Laboratoire de Biologie Intégrative des Modèles Marins
8 FR2424 - Fédération de recherche de Roscoff
9 KISSf - Plate-forme de criblage d'inhibiteurs de protéines kinases=Kinase Inhibitor Specialized Screening facility
10 ParSig - Parasitologie moléculaire et Signalisation / Molecular Parasitology and Signaling
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Résumé
Our research group identified CTN1122, an imidazo[1,2-a]pyrazine derivative, as a promising antileishmanial agent targeting intramacrophage amastigotes of Leishmania major and Leishmania donovani. CTN1122 selectively inhibits Leishmania casein kinase 1 (L-CK1.2) with a favorable safety profile. Docking studies based on a homology model highlighted key pharmacophoric elements: a 4-pyridyl group at C3, crucial for hydrogen bonding with leucine 90 in the ATP-binding site, and a 4-fluorophenyl moiety at C2, fitting into a hydrophobic pocket. In order to validate these findings, 14 analogs were synthesized with targeted modifications on the imidazo[1,2-a]pyrazine core structure. Three probed the C8 position, three evaluated the impact of C2 substitution, six assessed the C3 4-pyridyl group, and two combined changes at C8 and C3. The study confirmed the critical role of C2 and C3 substituents, as their absence significantly reduced L-CK1.2 inhibition and antileishmanial activity. Additionally, the nitrogen's position within the pyridine ring at C3 proved essential: compound 23, with a meta-pyridyl group, was inactive. Notably, compound 30 exhibited the highest antileishmanial in vitro potency (IC50 = 0.20 μM for L. major; 0.16 μM for L. donovani) alongside enhanced L-CK1.2 inhibition (IC50 = 0.384 μM), with no significant mammalian cytotoxicity.