Poster De Conférence Année : 2025

Tailor-made polymorph selection using additives

Sélection polymorphique sur mesure en utilisant des additifs.

Résumé

There is only one really serious pharmaceutical problem for solid-state drugs: solubility. When this parameter is not optimised, the bioavailability of the active ingredient is reduced. More than 90% of these compounds at the development stage have solubility problems1. What's more, 70% of marketed active ingredients are found in crystalline form2. Given that the highest solubilities are found for polymorphs with low stabilities3, the stabilisation of metastable polymorphs is a promising way of improving the bioavailability of active ingredients. In the presence of 1,3-dimethylurea (DMU), pyrazinamide (PZA) α is converted to the metastable γ form4 with a significant increase in γ-phase stabilisation from one week to several years5. Our study aims to understand the interactions involved between DMU and PZA. In order to maximise interactions between the additive and the active ingredient, a double thin-layer crystallisation method was developed. The process for obtaining the crystals was also analysed (raw raw materials, simple mixing, drop deposition, centrifugal coating). X-ray diffraction showed differences in the polymorphic form of PZA depending on the amount of DMU present and the crystallisation method used. Differences in appearance and shape were also demonstrated by polarised light microscopy. Finally, interesting results from infrared spectroscopy showed the appearance and disappearance of absorption bands associated with amide and carbonyl groups. One hypothesis is the appearance of hydrogen bonds between the carboxamide group of PZA and the two amide functions of DMU, which completely block crystal growth. Only the γ form can grow without this interaction. These results pave the way for better control of polymorphism applied to active ingredients. We're delighted to present these results to you, and look forward to discussing them with you at our poster session !

Il n’y a qu’un problème pharmaceutique vraiment sérieux pour le médicament à l’état solide : la solubilité. Lorsque ce paramètre n’est pas optimisé, la biodisponibilité du principe actif est diminuée. Ces composés sont plus de 90% au stade de développement à présenter des problèmes de solubilité1. De plus, 70% des principes actifs commercialisés sont retrouvés sous forme cristalline2. Sachant que les solubilités les plus élevées sont rencontrées pour les polymorphes ayant de faibles stabilités3, la stabilisation de polymorphes métastables est une voie prometteuse pour l’amélioration de la biodisponibilité des principes actifs. En présence de 1,3-diméthylurée (DMU), la pyrazinamide (PZA) α est convertie en forme métastable γ4 avec une augmentation significative de la stabilisation de la phase γ, passant d’une semaine à plusieurs années5. Notre étude vise à comprendre les interactions mises en jeu entre la DMU et la PZA. Afin de maximiser les interactions entre l’additif et le principe actif, une méthode de cristallisation en double couches minces a été développée. Le procédé d’obtention des cristaux a également été analysé (matières première brutes, mélange simple, dépôt de goutte, enduction centrifuge). Par diffraction des rayons X, il a été démontré des différences dans la forme polymorphique de la PZA selon la quantité de DMU présente et la méthode de cristallisation utilisée. Des différences d’aspect et de formes ont été mises en évidence par microscopie optique à lumière polarisée. Enfin, des résultats intéressants issues d’analyses par spectroscopie infrarouge ont démontré l’apparition et la disparition de bandes d’absorption apparentées aux groupements amide et carbonyle. Une des hypothèses serait l’apparition de liaisons hydrogènes entre le groupement carboxamide de la PZA et les deux fonctions amide de la DMU qui bloqueraient totalement la croissance cristalline. Seul la forme γ peut croître sans cette interaction. Ces résultats ouvrent la voie à une meilleure maîtrise du polymorphisme appliqué à des principes actifs. Ravis de vous présenter ces résultats, venez en discuter avec nous autour de notre poster !

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hal-05085554 , version 1 (26-05-2025)

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Identifiants

  • HAL Id : hal-05085554 , version 1

Citer

Cheng-Long Stephan, Gabin Gbabode, Ivo Rietveld. Tailor-made polymorph selection using additives. Cristal 11 Marseille, May 2025, Marseille Luminy, France. . ⟨hal-05085554⟩
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