Biomarkers Improving Genetic and Metastatic Disease Prediction in Paraganglioma: Insights From a Prospective Study
Tom Drossart
(1)
,
Alexandre Buffet
(2)
,
Ali Janbain
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,
Chris Ottolenghi
(3)
,
Laurence Amar
(4)
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Rossella Libé
(5, 6)
,
Delphine Drui
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Charlotte Lussey-Lepoutre
(8, 9)
,
Maxence Mancini
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,
Timgad Lounis
,
Armelle Guénégou-Arnoux
(2, 11)
,
Tchao Méatchi
(4)
,
Jérôme Bertherat
(5, 6)
,
Nelly Burnichon
(2)
,
Judith Favier
(1)
,
Anne-Paule Gimenez-Roqueplo
(1, 4)
,
Anne-Paule Gimenez-Roqueplo
(2)
,
Laurence Amar
(12)
,
Gilles Manceau
(9)
,
Anne-Marie Madjalian
,
Anne-Laure Faucon
,
Erika Cornu
,
Sandrine Laboureau-Soares
,
Ingrid Allix
,
Frédéric Illouz
,
Fairouz Lalmi
,
Aline Gauthier
,
Belaïd Sekour
,
Hervé Lefebvre
,
Anne-Françoise Cailleux
,
Romain Le Bolc'H
,
Hind Berrahmoune
,
Emmanuel Sonnet
,
Laurent Doucet
,
Vincent Joulin
,
Françoise Borson-Chazot
,
Hélène Lasolle
,
Jean-Christophe Lifante
,
Laure Maillard
,
Myriam Decaussin-Petrucci
,
Armelle Delahaye
,
Marie Batisse-Lignier
,
Damien Bouvier
,
Catherine Godfraind
,
Olivier Chabre
,
Philippe Chaffanjon
,
Nathalie Sturm
,
Gabriel Schummer
,
Justine Cristante
,
Laure Nasse
,
Flora Fassio
,
Isabelle Raingeard
,
Emmanuelle Gall
,
Laetitia Zerkowski
,
Anne Marie Dupuy
,
Frédérique Llorcy
,
Delphine Drui
,
Maëlle Le Bras
,
Anne-Laure Fournier
,
Ester Landau
,
Elias Barrak
,
Bertrand Cariou
,
Violette Dierry
,
Audrey Ernould
,
Eric Mirallié
,
Cécile Caillard
,
Christophe Ferron
,
Karine Renaudin
,
Cécile Girard
,
Jérôme Bertherat
,
Laurence Guignat
,
Lionel Groussin
,
Guillaume Assié
,
Rossella Libé
,
Anne Jouinot
,
Meriama Saidi
,
Karine Perlemoine
,
Mathilde Sibony
,
Benoit Terris
,
Béatrice Parfait
,
Charlotte Lussey-Lepoutre
,
Suzanne Laroche
,
Christel Jublanc
,
Virginie Grouthier
,
Christophe Tresallet
,
Pr Fabrice Menegaux
,
Gabrielle Deniziaut
,
Genevieve Herve
,
Isabelle Brocheriou
,
Jean-Yves Delattre
,
Ines Detrait
,
Antoine Tabarin
,
Magalie Haissaguerre
,
Amandine Galioot
,
Marie Puerto
,
Isabelle Guilhem
,
Agathe Guenego
,
Annabelle Esvant
,
Andréa Manunta
,
Bernard Goichot
,
Michel Vix
,
Didier Mutter
,
Hervé Lang
,
Pietro Addeo
,
Peggy Renoult Pierre
,
Lise Crinière
,
Serge Guyétant
,
Gaëlle Fromont
,
Franck Bruyére
,
Benjamin Faivre d'Arcier
,
Céline Bourbao
,
Eric Baudin
,
Sophie Leboulleux
,
Julien Hadoux
,
Livia Lamartina
1
PARCC (UMR_S 970/ U970) -
Paris-Centre de Recherche Cardiovasculaire
2 CIC 1418 - CIC - HEGP
3 Reference Center for Inborn Errors of Metabolism, Necker University Hospital, APHP and University of Paris Cité, Paris, France.
4 HEGP - Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP]
5 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
6 Hôpital Cochin [AP-HP]
7 Institut du Thorax [Nantes]
8 GRC 16 - GRC-TT - Groupe de recherche clinique Tumeurs Thyroïdiennes
9 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
10 AP-HP - Hopital Saint-Louis [AP-HP]
11 Unité de Recherche Clinique et Centre Investigation Clinique-Epidémiologie
12 UPCité - Université Paris Cité
2 CIC 1418 - CIC - HEGP
3 Reference Center for Inborn Errors of Metabolism, Necker University Hospital, APHP and University of Paris Cité, Paris, France.
4 HEGP - Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP]
5 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
6 Hôpital Cochin [AP-HP]
7 Institut du Thorax [Nantes]
8 GRC 16 - GRC-TT - Groupe de recherche clinique Tumeurs Thyroïdiennes
9 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
10 AP-HP - Hopital Saint-Louis [AP-HP]
11 Unité de Recherche Clinique et Centre Investigation Clinique-Epidémiologie
12 UPCité - Université Paris Cité
Tom Drossart
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1479113
- ORCID : 0009-0009-7469-1194
Chris Ottolenghi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 917454
- ORCID : 0000-0002-0734-344X
- IdRef : 069528403
Laurence Amar
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759846
- ORCID : 0000-0003-3942-4276
- IdRef : 092993508
Rossella Libé
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1479115
- ORCID : 0000-0003-2881-6362
Delphine Drui
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1430022
- ORCID : 0000-0002-4579-4129
Charlotte Lussey-Lepoutre
- Fonction : Auteur
- PersonId : 777992
- ORCID : 0000-0003-2228-0106
Maxence Mancini
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1479116
- ORCID : 0009-0006-2110-0723
Timgad Lounis
- Fonction : Auteur
Armelle Guénégou-Arnoux
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1198462
- IdHAL : armelle-guenegou-arnoux
Jérôme Bertherat
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1225946
- ORCID : 0000-0003-2551-3008
Judith Favier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1179111
- ORCID : 0000-0001-8190-5853
Anne-Paule Gimenez-Roqueplo
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764850
- ORCID : 0000-0002-4816-670X
- IdRef : 150517335
Anne-Marie Madjalian
- Fonction : Auteur
Anne-Laure Faucon
- Fonction : Auteur
Erika Cornu
- Fonction : Auteur
Sandrine Laboureau-Soares
- Fonction : Auteur
Ingrid Allix
- Fonction : Auteur
Frédéric Illouz
- Fonction : Auteur
Fairouz Lalmi
- Fonction : Auteur
Aline Gauthier
- Fonction : Auteur
Belaïd Sekour
- Fonction : Auteur
Hervé Lefebvre
- Fonction : Auteur
Anne-Françoise Cailleux
- Fonction : Auteur
Romain Le Bolc'H
- Fonction : Auteur
Hind Berrahmoune
- Fonction : Auteur
Emmanuel Sonnet
- Fonction : Auteur
Laurent Doucet
- Fonction : Auteur
Vincent Joulin
- Fonction : Auteur
Françoise Borson-Chazot
- Fonction : Auteur
Hélène Lasolle
- Fonction : Auteur
Jean-Christophe Lifante
- Fonction : Auteur
Laure Maillard
- Fonction : Auteur
Myriam Decaussin-Petrucci
- Fonction : Auteur
Armelle Delahaye
- Fonction : Auteur
Marie Batisse-Lignier
- Fonction : Auteur
Damien Bouvier
- Fonction : Auteur
Catherine Godfraind
- Fonction : Auteur
Olivier Chabre
- Fonction : Auteur
Philippe Chaffanjon
- Fonction : Auteur
Nathalie Sturm
- Fonction : Auteur
Gabriel Schummer
- Fonction : Auteur
Justine Cristante
- Fonction : Auteur
Laure Nasse
- Fonction : Auteur
Flora Fassio
- Fonction : Auteur
Isabelle Raingeard
- Fonction : Auteur
Emmanuelle Gall
- Fonction : Auteur
Laetitia Zerkowski
- Fonction : Auteur
Anne Marie Dupuy
- Fonction : Auteur
Frédérique Llorcy
- Fonction : Auteur
Delphine Drui
- Fonction : Auteur
Maëlle Le Bras
- Fonction : Auteur
Anne-Laure Fournier
- Fonction : Auteur
Ester Landau
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Elias Barrak
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Bertrand Cariou
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Violette Dierry
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Audrey Ernould
- Fonction : Auteur
Eric Mirallié
- Fonction : Auteur
Cécile Caillard
- Fonction : Auteur
Christophe Ferron
- Fonction : Auteur
Karine Renaudin
- Fonction : Auteur
Cécile Girard
- Fonction : Auteur
Jérôme Bertherat
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Laurence Guignat
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Lionel Groussin
- Fonction : Auteur
Guillaume Assié
- Fonction : Auteur
Rossella Libé
- Fonction : Auteur
Anne Jouinot
- Fonction : Auteur
Meriama Saidi
- Fonction : Auteur
Karine Perlemoine
- Fonction : Auteur
Mathilde Sibony
- Fonction : Auteur
Benoit Terris
- Fonction : Auteur
Béatrice Parfait
- Fonction : Auteur
Charlotte Lussey-Lepoutre
- Fonction : Auteur
Suzanne Laroche
- Fonction : Auteur
Christel Jublanc
- Fonction : Auteur
Virginie Grouthier
- Fonction : Auteur
Christophe Tresallet
- Fonction : Auteur
Pr Fabrice Menegaux
- Fonction : Auteur
Gabrielle Deniziaut
- Fonction : Auteur
Genevieve Herve
- Fonction : Auteur
Isabelle Brocheriou
- Fonction : Auteur
Jean-Yves Delattre
- Fonction : Auteur
Ines Detrait
- Fonction : Auteur
Antoine Tabarin
- Fonction : Auteur
Magalie Haissaguerre
- Fonction : Auteur
Amandine Galioot
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Marie Puerto
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Isabelle Guilhem
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Agathe Guenego
- Fonction : Auteur
Annabelle Esvant
- Fonction : Auteur
Andréa Manunta
- Fonction : Auteur
Bernard Goichot
- Fonction : Auteur
Michel Vix
- Fonction : Auteur
Didier Mutter
- Fonction : Auteur
Hervé Lang
- Fonction : Auteur
Pietro Addeo
- Fonction : Auteur
Peggy Renoult Pierre
- Fonction : Auteur
Lise Crinière
- Fonction : Auteur
Serge Guyétant
- Fonction : Auteur
Gaëlle Fromont
- Fonction : Auteur
Franck Bruyére
- Fonction : Auteur
Benjamin Faivre d'Arcier
- Fonction : Auteur
Céline Bourbao
- Fonction : Auteur
Eric Baudin
- Fonction : Auteur
Sophie Leboulleux
- Fonction : Auteur
Julien Hadoux
- Fonction : Auteur
Livia Lamartina
- Fonction : Auteur
Résumé
Abstract Context and Objective Identifying the risk of malignancy and genetic status in primary paraganglioma or pheochromocytoma (PPGL) is a key challenge. The aim was to assess the diagnostic accuracy of genomic, metabolomic and histopathological biomarkers for predicting metastatic and genetic status. Design, Setting, and Patients COMETE-TACTIC is a prospective study (NCT02672020) conducted from November 2015 to March 2019 across 16 referral centers. Tumor samples and liquid biopsies from 231 consecutive patients with PPGL were collected. Main Outcome Measures Germline and somatic genetic status were determined by next-generation sequencing, SDHB, SDHA and CA9 immunohistochemistries were performed on tumor tissues. TERT promoter methylation was assessed by pyrosequencing. Metabolomic profile and circulating miRNAs were measured in liquid biopsies by gas chromatography MS/MS and TaqMan assay quantified by droplet digital PCR, respectively. Results Tumor analysis outperformed germline analysis for determining genetic status. Positive SDHA and SDHB staining combined with negative CA9 labeling indicated the absence of SDHx and VHL variants. Plasma succinate levels above 4.94 µM identified SDHx mutation carriers with 65% sensitivity and 92% specificity [area under the receiver operating characteristic curve (AUC-ROC) 0.82, 95% confidence interval (CI) 0.70-0.93]. Among circulating miRNAs, miR-483-5p was the best classifier of metastatic status (AUC-ROC 0.64, 95%CI 0.52-0.77). A sum of dinucleotide methylation rate of TERT promoter CpGs above 42% predicted metastatic status (AUC-ROC 0.75, 95% CI 0.65-0.85). Multivariate analyses showed that biomarker combinations significantly predicted SDHx status (AUC-ROC 0.99, 95% CI 0.98-1.00) and metastatic potential (AUC-ROC 0.93, 95% CI 0.84-1). Conclusion Circulating miR-483-5p, plasma succinate, TERT promoter methylation, and SDHB immunostaining are valuable for PPGL risk stratification. Combining biomarkers with clinical data provides excellent diagnostic accuracy for metastatic patients (AUC-ROC 0.97, 95%CI 0.93-1).