Article Dans Une Revue Journal of Clinical Investigation Année : 2008

Insertional oncogenesis in 4 patients after retrovirus-mediated gene therapy of SCID-X1

Salima Hacein-Bey-Abina
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Alexandrine Garrigue
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Gary Wang
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Jean Soulier
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Annick Lim
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Estelle Morillon
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Emmanuelle Clappier
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Laure Caccavelli
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Kheira Beldjord
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Vahid Asnafi
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Elizabeth Macintyre
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Liliane Dal Cortivo
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Isabelle Radford
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Nicole Brousse
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François Sigaux
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Despina Moshous
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Julia Hauer
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Arndt Borkhardt
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Bernd Belohradsky
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Uwe Wintergerst
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Maria Velez
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Lily Leiva
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Ricardo Sorensen
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Nicolas Wulffraat
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Stéphane Blanche
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Frederic Bushman
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Alain Fischer
Marina Cavazzana-Calvo
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Résumé

Previously, several individuals with X-linked SCID (SCID-X1) were treated by gene therapy to restore the missing IL-2 receptor gamma (IL2RG) gene to CD34+ BM precursor cells using gammaretroviral vectors. While 9 of 10 patients were successfully treated, 4 of the 9 developed T cell leukemia 31-68 months after gene therapy. In 2 of these cases, blast cells contained activating vector insertions near the LIM domain-only 2 (LMO2) proto-oncogene. Here, we report data on the 2 most recent adverse events, which occurred in patients 7 and 10. In patient 10, blast cells contained an integrated vector near LMO2 and a second integrated vector near the proto-oncogene BMI1. In patient 7, blast cells contained an integrated vector near a third proto-oncogene,CCND2. Additional genetic abnormalities in the patients' blast cells included chromosomal translocations, gain-of-function mutations activating NOTCH1, and copy number changes, including deletion of tumor suppressor gene CDKN2A, 6q interstitial losses, and SIL-TAL1 rearrangement. These findings functionally specify a genetic network that controls growth in T cell progenitors. Chemotherapy led to sustained remission in 3 of the 4 cases of T cell leukemia, but failed in the fourth. Successful chemotherapy was associated with restoration of polyclonal transduced T cell populations. As a result, the treated patients continued to benefit from therapeutic gene transfer.

Dates et versions

hal-04784674 , version 1 (15-11-2024)

Identifiants

Citer

Salima Hacein-Bey-Abina, Alexandrine Garrigue, Gary Wang, Jean Soulier, Annick Lim, et al.. Insertional oncogenesis in 4 patients after retrovirus-mediated gene therapy of SCID-X1. Journal of Clinical Investigation, 2008, 118 (9), pp.3132-3142. ⟨10.1172/JCI35700⟩. ⟨hal-04784674⟩
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