Enantio-purification et mécanochimie : une combinaison innovante et efficace
Abstract
Dans le domaine pharmaceutique, plus de 50% des molécules organiques commercialisées sont chirales. (Nguyen L.A. en 2006). Les énantiomères d'une même molécule ont des propriétés similaires lorsqu'ils se trouvent dans un milieu achiral mais ces dernières diffèrent dans un milieu asymétrique. C'est notamment le cas pour le corps humain, qui, composé d'acides aminés homochiraux, interagit différemment avec deux énantiomères d'une même molécule. Si pour certaines molécules le contre énantiomère (=celui non désiré) n'a aucun effet, pour d'autres, il peut occasionner des effets secondaires. La thalidomide, principe actif antinauséeux conçu pour les femmes enceintes, en est un exemple. Son efficacité est contrebalancée par le caractère tératogène du contre énantiomère, causant ainsi des malformations du foetus. Cet exemple démontre l'importance d'avoir accès à des molécules énantiopures pour ne garder que les effets désirables du produit.
La séparation d’espèces chirales fait partie des grandes problématiques de ces dernières décennies notamment dans le domaine pharmaceutique mais aussi dans l’agro-alimentaire ou encore la cosmétique. Afin d’obtenir une substance énantiopure, plusieurs procédés existent ayant tous pour objectif l’obtention du meilleur rendement à moindre coût. Parmi eux se trouvent la chromatographie chirale ou encore la synthèse organique asymétrique. D’autres voies d’obtention se basent sur le phénomène de cristallisation en solution comme la cristallisation préférentielle (Coquerel G. en 2009) ou bien encore la déracémisation. Ce procédé permet l’obtention d’un solide énantiopur à partir d’une suspension initiale de composition racémique (= mélange équimolaire des deux énantiomères) en alliant les mécanismes de racémisation en phase liquide et de cristallisation énantiosélective. Cette méthode permet d’obtenir un rendement théorique de 100% grâce à l’interconversion en solution de l’énantiomère non souhaité en celui désiré. Ce procédé a pu être appliqué avec succès pour de nombreux systèmes (Intaraboonrod K. en 2020) mais malgré un rendement élevé, la déracémisation en voie classique requiert généralement un long temps d’induction (pouvant prendre plusieurs jours) et nécessite l’usage de solvants qui, en plus de leur potentielle toxicité, nécessitent un traitement après usage.
Le projet présenté a pour objectif de palier à ces problèmes en transférant le processus de déracémisation classique vers un procédé mécanochimique. Celui-ci utilise l’énergie apportée par impacts mécaniques pour effectuer des réactions chimiques ou des changements d’état avec très peu de solvant (voire aucun). Dans ce travail, la molécule d’intérêt est le 1-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)pentan-3-one, (Cl-TAK) qui a été déracémisée en solution avec succès par Suwannasang K. en 2013. Les différentes expériences menées par notre équipe ont permis de prouver que le procédé de déracémisation est transposable à la mécanochimie en présence d’une très faible quantité de solvant (Lopes C. en 2023). Les temps d’induction se révèlent être très réduits comparés au procédé en solution (quelques heures contre quelques jours). Une étude menée sur la cinétique du procédé de déracémisation nous a donné accès à des informations sur le mécanisme moléculaire engagé par la voie mécanochimique. La présentation fera état des similarités et différences entre les deux voies de déracémisation.
La preuve de concept de la déracémisation par voie mécanochimique est donc démontrée. Néanmoins, plusieurs axes restent à explorer. En particulier nous nous sommes intéressés à l’influence des paramètres expérimentaux (thermodynamiques et cinétiques) sur les temps d’induction différents entre les procédés de déracémisation.
Origin | Files produced by the author(s) |
---|