Whole-genome analysis of plasma fibrinogen reveals population-differentiated genetic regulators with putative liver roles
Jennifer E Huffman
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Jayna Nicholas
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Julie Hahn
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Adam S Heath
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Laura M Raffield
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Lisa R Yanek
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Jennifer A Brody
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Florian Thibord
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Laura Almasy
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Traci M Bartz
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Lawrence F Bielak
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Russell P Bowler
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German D Carrasquilla
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Daniel I Chasman
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Ming-Huei Chen
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David B Emmert
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Mohsen Ghanbari
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Jeffrey Haessler
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Jouke J Hottenga
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Marcus E Kleber
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Ngoc-Quynh Le
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Jiwon Lee
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Joshua P Lewis
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Ruifang Li-Gao
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Jian'An Luan
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Anni Liisi Malmberg
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Massimo Mangino
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Riccardo Marioni
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Angel Martinez-Perez
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Nathan Pankratz
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Ozren Polasek
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Anne Richmond
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Benjamin a T Rodriguez
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Jerome I Rotter
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Maristella Steri
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Pierre Suchon
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Stella Trompet
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Stefan Weiss
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Marjan Zare
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Paul L Auer
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Michael Cho
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Paraskevi Christofidou
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Gail Davies
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Eco Jc de Geus
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Jean-Francois Deleuze
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Graciela E Delgado
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Lynette Ekunwe
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Nauder Faraday
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Martin Gogele
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Andreas Greinacher
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He Gao
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Tom E Howard
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Peter K Joshi
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Tuomas O Kilpelainen
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Jari Lahti
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Allan Linneberg
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Silvia Naitza
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Raymond Noordam
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Ferran Pauls Verges
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Stephen S Rich
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Frits R Rosendaal
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Igor Rudan
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Kathleen A Ryan
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Juan Carlos Carlos Souto
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Frank J A van Rooij
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Heming Wang
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Wei Zhao
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Lewis Becker
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Andrew Beswick
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Michael R Brown
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Brian Cade
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Harry Campbell
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Kelly Cho
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James Crapo
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Joanne Curran
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Moniek P M de Maat
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Margaret F Doyle
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Paul Elliott
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James S Floyd
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Christian Fuchsberger
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Niels Grarup
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Xiuqing Guo
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Sarah Harris
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Lifang Hou
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Ivana Kolcic
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Charles Kooperberg
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Cristina Menni
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Matthias Nauck
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Jeffrey R O'Connell
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Valeria Orru
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Bruce M Psaty
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Katri Raikkonen
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Jennifer A Smith
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Jose Manuel Soria
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David Stott
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Astrid van Hylckama Vlieg
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Hugh Watkins
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Gonneke Willemsen
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Peter Wf Wilson
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Yoav Ben-Shlomo
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John Blangero
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Dorret Boomsma
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Abbas Dehghan
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Johan G Eriksson
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Edoardo Fiorillo
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Myriam Fornage
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Torben Hansen
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Caroline Hayward
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Mohammad Arfan Ikram
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J Wouter Jukema
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Sharon Kardia
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Leslie Lange
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Winfried Maerz
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Rasika Mathias
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Braxton D Mitchell
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Pierre-Emmanuel Morange
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Oluf Pedersen
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Peter P Pramstaller
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Susan Redline
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Alex P Reiner
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Paul M Ridker
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Edwin K Silverman
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Tim D Spector
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Uwe Volker
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Nick Wareham
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James Wilson
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Jie Yao
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David-Alexandre Tregouet
(1)
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Paul S de Vries
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Maria Sabater-Lleal
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- Fonction : Auteur
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Résumé
Genetic studies have identified numerous regions associated with plasma fibrinogen levels in Europeans, yet missing heritability and limited inclusion of non-Europeans necessitates further studies with improved power and sensitivity. Compared with array-based genotyping, whole genome sequencing (WGS) data provides better coverage of the genome and better representation of non-European variants. To better understand the genetic landscape regulating plasma fibrinogen levels, we meta-analyzed WGS data from the NHLBI's Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) program (n=32,572), with array-based genotype data from the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) Consortium (n=131,340) imputed to the TOPMed or Haplotype Reference Consortium panel. We identified 18 loci that have not been identified in prior genetic studies of fibrinogen. Of these, four are driven by common variants of small effect with reported MAF at least 10 percentage points higher in African populations. Three signals (SERPINA1, ZFP36L2, and TLR10) contain predicted deleterious missense variants. Two loci, SOCS3 and HPN, each harbor two conditionally distinct, non-coding variants. The gene region encoding the fibrinogen protein chain subunits (FGG;FGB;FGA), contains 7 distinct signals, including one novel signal driven by rs28577061, a variant common in African ancestry populations but extremely rare in Europeans (MAFAFR=0.180; MAFEUR=0.008). Through phenome-wide association studies in the VA Million Veteran Program, we found associations between fibrinogen polygenic risk scores and thrombotic and inflammatory disease phenotypes, including an association with gout. Our findings demonstrate the utility of WGS to augment genetic discovery in diverse populations and offer new insights for putative mechanisms of fibrinogen regulation.