Poxvirus-encoded DNA replication proteins: potential targets for antivirals
Le complexe de réplication des poxvirus : cible potentielle de molécules antivirales
Résumé
In the spring of 2022, an epidemic due to human monkeypox virus (MPXV) of unprecedented magnitude spread across all continents. Although this event was surprising in its suddenness, the resurgence of a virus from the Poxviridae family is not surprising in a world population that has been largely naïve to these viruses since the eradication of the smallpox virus in 1980 and the concomitant cessation of vaccination. Since then, a vaccine and two antiviral compounds have been developed to combat a possible return of smallpox. However, the use of these treatments during the 2022 MPXV epidemic showed certain limitations, indicating the importance of continuing to develop the therapeutic arsenal against these viruses. For several decades, efforts to understand the molecular mechanisms involved in the synthesis of the DNA genome of these viruses have been ongoing. Although many questions remain unanswered up to now, the three-dimensional structures of essential proteins, and in particular of the DNA polymerase holoenzyme in complex with DNA, make it possible to consider the development of a model for poxvirus DNA replication. In addition, these structures are valuable tools for the development of new antivirals targeting viral genome synthesis. This review will first present the molecules approved for the treatment of poxvirus infections, followed by a review of our knowledge of the replication machinery of these viruses. Finally, we will describe how these proteins could be the target of new antiviral compounds.
Au printemps 2022, une épidémie de virus monkeypox (MPXV)
chez l’humain, d’une ampleur sans précédent, s’est répandue sur l’ensemble
des continents. Bien que cet événement ait surpris par sa soudaineté, la
résurgence d’un virus de la famille des Poxviridae n’est pas surprenante dans
une population mondiale aujourd’hui largement naïve à l’égard de ces virus
depuis l’éradication du virus de la variole en 1980 et l’arrêt concomitant
de la vaccination. Depuis, un vaccin et deux composés antiviraux ont été
développés pour lutter contre un possible retour de la variole. Toutefois,
l’utilisation de ces traitements au cours de l’épidémie de MPXV de 2022
a montré certaines limitations indiquant l’importance de poursuivre le
développement de l’arsenal thérapeutique contre ces virus. Depuis plusieurs
années, de nombreux travaux ont été entrepris dans le but de comprendre
les mécanismes moléculaires impliqués dans la synthèse du génome ADN
de ces virus. Même si, à ce jour, de nombreuses questions restent en suspens,
l’obtention de structures tridimensionnelles de protéines essentielles et
notamment de l’holoenzyme ADN polymérase en complexe avec l’ADN
permet d’envisager l’élaboration d’un modèle pour la réplication de l’ADN
des poxvirus. Par ailleurs, ces structures sont de précieux outils pour le
développement de nouveaux antiviraux ciblant la synthèse du génome viral.
Cette revue présentera, dans un premier temps, les molécules approuvées
pour le traitement des infections à poxvirus, puis, dans un second temps, un
état des lieux de nos connaissances de la machinerie de réplication de ces
virus. Enfin, nous décrirons comment ces protéines pourraient être la cible
de nouveaux composés antiviraux.