De novo and inherited monoallelic variants in TUBA4A cause ataxia and spasticity - Archive ouverte HAL
Article Dans Une Revue Brain - A Journal of Neurology Année : 2024

De novo and inherited monoallelic variants in TUBA4A cause ataxia and spasticity

Mehdi Benkirane (1, 2, 3) , Marion Bonhomme (4) , Heba Morsy , Stephanie Safgren , Cecilia Marelli (5) , Annabelle Chaussenot (6) , Damian Smedley , Valentina Cipriani , Jean-Madeleine de Sainte-Agathe (3) , Can Ding , Lise Larrieu (7) , Letizia Vestito , Henri Margot (8) , Gaetan Lesca (9) , Francis Ramond (10) , Anna Castrioto (11) , David Baux (7, 12, 13) , Jan Verheijen , Emna Sansa , Paola Giunti , Aline Haetty (13) , Anne Bergougnoux (1, 2) , Morgane Pointaux (7, 12) , Olivier Ardouin (7, 12) , Charles van Goethem (7, 12) , Marie-Claire Vincent (7, 12) , Marios Hadjivassiliou , Mireille Cossée (1, 2) , Tiphaine Rouaud (14) , Oliver Bartsch , William Freeman , Klaas Wierenga , Eric Klee , J Ambrose , P Arumugam , E Baple , M Bleda , F Boardman-Pretty , J Boissiere , C Boustred , H Brittain , M Caulfield , G Chan , C Craig , L Daugherty , A de Burca , A Devereau , G Elgar , R Foulger , T Fowler , P Furió-Tarí , J Hackett , D Halai , A Hamblin , S Henderson , J Holman , T Hubbard , K Ibáñez , R Jackson , L Jones , D Kasperaviciute , M Kayikci , L Lahnstein , K Lawson , S Leigh , I Leong , F Lopez , F Maleady-Crowe , J Mason , E Mcdonagh , L Moutsianas , M Mueller , N Murugaesu , A Need , C Odhams , C Patch , D Perez-Gil , D Polychronopoulos , J Pullinger , T Rahim , A Rendon , P Riesgo-Ferreiro , T Rogers , M Ryten , K Savage , K Sawant , R Scott , A Siddiq , A Sieghart , D Smedley , K Smith , A Sosinsky , W Spooner , H Stevens , A Stuckey , R Sultana , E Thomas , S Thompson , C Tregidgo , A Tucci , E Walsh , S Watters , M Welland , E Williams , K Witkowska , S Wood , M Zarowiecki , Jana Vandrovcova , Henry Houlden , Anne Debant (4) , Michel Koenig (1, 2)
Heba Morsy
Stephanie Safgren
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Damian Smedley
Valentina Cipriani
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Can Ding
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Letizia Vestito
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Gaetan Lesca
Jan Verheijen
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Emna Sansa
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Paola Giunti
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Marios Hadjivassiliou
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Oliver Bartsch
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William Freeman
Klaas Wierenga
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Eric Klee
J Ambrose
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P Arumugam
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E Baple
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M Bleda
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F Boardman-Pretty
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J Boissiere
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C Boustred
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H Brittain
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M Caulfield
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G Chan
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C Craig
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L Daugherty
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A de Burca
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A Devereau
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G Elgar
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R Foulger
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T Fowler
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P Furió-Tarí
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J Hackett
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D Halai
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A Hamblin
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S Henderson
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J Holman
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T Hubbard
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K Ibáñez
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R Jackson
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L Jones
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D Kasperaviciute
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M Kayikci
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L Lahnstein
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K Lawson
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S Leigh
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I Leong
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F Lopez
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F Maleady-Crowe
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J Mason
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E Mcdonagh
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L Moutsianas
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M Mueller
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N Murugaesu
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A Need
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C Odhams
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C Patch
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D Perez-Gil
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D Polychronopoulos
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J Pullinger
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T Rahim
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A Rendon
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P Riesgo-Ferreiro
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T Rogers
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M Ryten
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R Scott
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A Siddiq
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A Sieghart
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D Smedley
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K Smith
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A Sosinsky
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W Spooner
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H Stevens
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A Stuckey
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R Sultana
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E Thomas
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S Thompson
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C Tregidgo
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E Walsh
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S Watters
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M Welland
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E Williams
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K Witkowska
  • Fonction : Auteur
S Wood
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M Zarowiecki
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Jana Vandrovcova
Henry Houlden

Résumé

Abstract Alpha-tubulin 4A encoding gene (TUBA4A) has been associated with familial amyotrophic lateral sclerosis (fALS) and fronto-temporal dementia (FTD), based on identification of likely pathogenic variants in patients from distinct ALS and FTD cohorts. By screening a multicentric French cohort of 448 unrelated probands presenting with cerebellar ataxia, we identified ultra-rare TUBA4A missense variants, all being absent from public databases and predicted pathogenic by multiple in-silico tools. In addition, gene burden analyses in the 100,000 genomes project (100KGP) showed enrichment of TUBA4A rare variants in the inherited ataxia group compared to controls (OR: 57.0847 [10.2- 576.7]; p = 4.02 x10-07). Altogether, we report 12 patients presenting with spasticity and/or cerebellar ataxia and harboring a predicted pathogenic TUBA4A missense mutation, including 5 confirmed de novo cases and a mutation previously reported in a large family presenting with spastic ataxia. Cultured fibroblasts from 3 patients harboring distinct TUBA4A missense showed significant alterations in microtubule organisation and dynamics, providing insight of TUBA4A variants pathogenicity. Our data confirm the identification of a hereditary spastic ataxia disease gene with variable age of onset, expanding the clinical spectrum of TUBA4A associated phenotypes.
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Dates et versions

hal-04615151 , version 1 (18-06-2024)

Identifiants

Citer

Mehdi Benkirane, Marion Bonhomme, Heba Morsy, Stephanie Safgren, Cecilia Marelli, et al.. De novo and inherited monoallelic variants in TUBA4A cause ataxia and spasticity. Brain - A Journal of Neurology , 2024, ⟨10.1093/brain/awae193⟩. ⟨hal-04615151⟩
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