Assessing ion channel blockade and electromechanical biomarkers’ interrelations through a novel Multi-Channel Causal Variational Autoencoder
Résumé
Drug-induced Torsade de pointes (TdP) is a critical arrhythmia that can lead to sudden cardiac death. Recently, in-silico electrophysiological models have emerged as essential tools to predict the drug effects on cardiac activity. These models, along with biomarkers and torsadogenic indices can provide mechanistic insights for TdP-risk assessment, yet, determining the causal relationships between these variables is challenging. This study aims to employ a novel Multi-Channel Causal Variational Autoencoder (MC2VAE), to identify causal relationships between ionic currents blockades, torsadogenic indices, and electrophysiological biomarkers, considered as three distinct sources of information (channels) for drug-induced TdP risk. Our approach interestingly suggests the existence of latent causal relationships between the considered channels, allowing for a better reconstruction of all observed features. Further, MC2VAE can quantify the strengths of
the identified causal relationships, opening up a viable avenue for actionable interventions on the established causal graph. Finally, we consider the downstream task of drug classification for TdP risk on the latent channels and show a clear improvement of classification performances when combining the three considered channels. Overall, our results provide a strong rationale for causally combining
multi-channels biomarkers in TdP-risk characterisation.
La torsade de pointes (TdP) induite par les médicaments est une arythmie critique qui peut entraîner une mort cardiaque subite. Récemment, des modèles électrophysiologiques in silico sont apparus comme des outils essentiels pour prédire les effets des médicaments sur l'activité cardiaque. Ces modèles, ainsi que les biomarqueurs et les indices torsadogènes, peuvent fournir des informations mécanistiques pour l'évaluation du risque de TdP, mais il est difficile de déterminer les relations causales entre ces variables. Cette étude vise à utiliser un nouvel autoencodeur variationnel causal multicanal (MC2VAE) pour identifier les relations causales entre les blocages des courants ioniques, les indices torsadogènes et les biomarqueurs électrophysiologiques, considérés comme trois sources d'information distinctes (canaux) pour le risque de TdP induit par les médicaments. Notre approche suggère de manière intéressante l'existence de relations causales latentes entre les canaux considérés, ce qui permet une meilleure reconstruction de toutes les caractéristiques observées. En outre, MC2VAE peut quantifier les forces des relations causales identifiées, ce qui ouvre une voie viable pour des interventions actionnables sur le graphe causal établi. Enfin, nous considérons la tâche en aval de la classification des médicaments pour le risque de TdP sur les canaux latents et nous montrons une nette amélioration des performances de classification en combinant les trois canaux considérés. Dans l'ensemble, nos résultats fournissent une justification solide pour la combinaison causale de biomarqueurs multicanaux dans la caractérisation du risque de TdP.
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