Targeting a lineage-specific PI3Kɣ–Akt signaling module in acute myeloid leukemia using a heterobifunctional degrader molecule
Lois Kelly
(1, 2)
,
Justine Rutter
(3)
,
Kevin Lin
(3)
,
Frank Ling
(1, 2)
,
Matthieu Duchmann
(1, 2)
,
Emmanuelle Latour
(1, 2)
,
Nadia Arang
(4, 5)
,
Hélène Pasquer
(1, 2)
,
Duong Ho Nhat
(1, 2)
,
Juliette Charles
(1, 2)
,
Shane Killarney
(3)
,
Hazel Ang
(3)
,
Federica Namor
(1, 2)
,
Cécile Culeux
(1, 2)
,
Bérangère Lombard
(6)
,
Damarys Loew
(6)
,
Danielle Swaney
(4, 5, 7)
,
Nevan Krogan
(4, 5, 7)
,
Luc Brunel
(8, 9)
,
Élodie Carretero
(8, 9)
,
Pascal Verdié
(8, 9)
,
Muriel Amblard
(8)
,
Sofiane Fodil
(2, 10)
,
Tony Huynh
(2, 10)
,
Marie Sebert
(1, 2)
,
Lionel Adès
(1, 2)
,
Emmanuel Raffoux
(1, 2)
,
Nina Fenouille
(1, 2)
,
Raphaël Itzykson
(1, 2)
,
Camille Lobry
(1, 2)
,
Lina Benajiba
(1, 2)
,
Antoine Forget
(4, 5)
,
Anthony Martin
(8, 9)
,
Kris Wood
(3)
,
Alexandre Puissant
(1, 2)
1
GenCellDis (U944 / UMR7212) -
Génomes, biologie cellulaire et thérapeutiques
2 AP-HP - Hopital Saint-Louis [AP-HP]
3 Duke University [Durham]
4 QBI - Quantitative Biosciences Institute [UC San Francisco, USA]
5 UC San Francisco - University of California [San Francisco]
6 Institut Curie [Paris]
7 Gladstone Institutes [San Francisco]
8 IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron [Pôle Chimie Balard]
9 ENSCM - Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier
10 UPCité - Université Paris Cité
2 AP-HP - Hopital Saint-Louis [AP-HP]
3 Duke University [Durham]
4 QBI - Quantitative Biosciences Institute [UC San Francisco, USA]
5 UC San Francisco - University of California [San Francisco]
6 Institut Curie [Paris]
7 Gladstone Institutes [San Francisco]
8 IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron [Pôle Chimie Balard]
9 ENSCM - Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier
10 UPCité - Université Paris Cité
Justine Rutter
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1388435
- ORCID : 0000-0002-0851-0887
Shane Killarney
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1388436
- ORCID : 0000-0002-8471-6641
Bérangère Lombard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1222704
- ORCID : 0000-0001-9044-3662
Danielle Swaney
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1275896
- ORCID : 0000-0001-6119-6084
Nevan Krogan
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1182525
- ORCID : 0000-0003-4902-337X
Luc Brunel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1268316
- IdHAL : luc-brunel
- ORCID : 0009-0009-8446-1923
Élodie Carretero
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1367625
- IdHAL : elodie-carretero
Pascal Verdié
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1326599
- IdHAL : pascal-verdie
- ORCID : 0000-0002-5807-0293
- IdRef : 087809729
Muriel Amblard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 741517
- IdHAL : muriehal
- ORCID : 0000-0001-8922-1755
- IdRef : 099420511
Marie Sebert
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1388438
- ORCID : 0000-0003-4376-4097
Lionel Adès
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762488
- ORCID : 0000-0002-9020-8766
- IdRef : 060593512
Raphaël Itzykson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 767594
- ORCID : 0000-0003-2139-6262
- IdRef : 169090930
Camille Lobry
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1186667
- ORCID : 0000-0003-0550-4921
Anthony Martin
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- Fonction : Auteur correspondant
- PersonId : 739044
- IdHAL : amartin
- ORCID : 0000-0001-6187-6979
- IdRef : 158149009
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Kris Wood
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- Fonction : Auteur correspondant
- PersonId : 1294036
- ORCID : 0000-0002-5887-2253
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Alexandre Puissant
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- PersonId : 1117019
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Résumé
Dose-limiting toxicity poses a major limitation to the clinical utility of targeted cancer therapies, often arising from target engagement in nonmalignant tissues. This obstacle can be minimized by targeting cancer dependencies driven by proteins with tissue-restricted and/or tumor-restricted expression. In line with another recent report, we show here that, in acute myeloid leukemia (AML), suppression of the myeloid-restricted PIK3CG/p110γ–PIK3R5/p101 axis inhibits protein kinase B/Akt signaling and compromises AML cell fitness. Furthermore, silencing the genes encoding PIK3CG/p110γ or PIK3R5/p101 sensitizes AML cells to established AML therapies. Importantly, we find that existing small-molecule inhibitors against PIK3CG are insufficient to achieve a sustained long-term antileukemic effect. To address this concern, we developed a proteolysis-targeting chimera (PROTAC) heterobifunctional molecule that specifically degrades PIK3CG and potently suppresses AML progression alone and in combination with venetoclax in human AML cell lines, primary samples from patients with AML and syngeneic mouse models.
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samedi 30 novembre 2024