Intragenic FMR1 disease-causing variants: a significant mutational mechanism leading to Fragile-X syndrome
2 GAD - Génétique des Anomalies du Développement
3 FHU TRANSLAD (CHU de Dijon)
4 Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon)
5 CIMoTHeMA [Poitiers] - Cibles moléculaires et thérapeutiques de la maladie d'Alzheimer [EA 3808]
6 HCL - Hospices Civils de Lyon
7 CRNL - Centre de recherche en neurosciences de Lyon - Lyon Neuroscience Research Center
8 CRNL-GENDEV - Équipe Génétique des Anomalies du Neurodéveloppement - Genetics of Neurodevelopment Team
9 CH Angoulême - Centre Hospitalier d'Angoulême
10 IGMA - Institut de génétique médicale d’Alsace
11 CHU Dijon - Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand
12 LGM - Laboratoire de Génétique Médicale
13 Collège de France - Chaire Génétique Humaine
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1134578
- ORCID : 0000-0002-2624-4869
- IdRef : 202998401
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1236595
- ORCID : 0000-0001-7182-9914
- IdRef : 081235380
- Fonction : Auteur
- PersonId : 950974
- IdHAL : massimiliano-rossi
- ORCID : 0000-0002-5797-8152
- Fonction : Auteur
- PersonId : 945682
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1134661
- ORCID : 0000-0003-1636-5461
- IdRef : 179041665
- Fonction : Auteur
- PersonId : 964270
- ORCID : 0000-0001-9271-3961
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762378
- ORCID : 0000-0002-9794-1848
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758439
- ORCID : 0000-0002-7682-559X
- IdRef : 118250027
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1000106
- ORCID : 0000-0003-1613-6570
- IdRef : 140165673
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1271944
- IdHAL : matthieu-jung
- ORCID : 0000-0002-3272-7322
- Fonction : Auteur
- PersonId : 770046
- IdHAL : stephanie-le-gras
- ORCID : 0000-0001-6293-6507
- IdRef : 258396687
- Fonction : Auteur
- PersonId : 919173
- IdHAL : bernard-jost
- ORCID : 0000-0002-3722-3457
- IdRef : 261967835
- Fonction : Auteur
- PersonId : 910302
- IdHAL : patrick-edery
- ORCID : 0000-0001-8976-5832
- IdRef : 035788054
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1187507
- ORCID : 0000-0002-4155-139X
- IdRef : 074703064
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1380268
- ORCID : 0000-0002-0535-6589
- IdRef : 06923731X
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1103129
- IdHAL : amelie-piton
- ORCID : 0000-0003-0408-7468
- IdRef : 092084664
Résumé
Fragile-X syndrome (FXS) is a frequent genetic form of intellectual disability (ID). The main recurrent mutagenic mechanism causing FXS is the expansion of a CGG repeat sequence in the 5′-UTR of the FMR1 gene, therefore, routinely tested in ID patients. We report here three FMR1 intragenic pathogenic variants not affecting this sequence, identified using high-throughput sequencing (HTS): a previously reported hemizygous deletion encompassing the last exon of FMR1, too small to be detected by array-CGH and inducing decreased expression of a truncated form of FMRP protein, in three brothers with ID (family 1) and two splice variants in boys with sporadic ID: a de novo variant c.990+1G>A (family 2) and a maternally inherited c.420-8A>G variant (family 3). After clinical reevaluation, the five patients presented features consistent with FXS (mean Hagerman’s scores=15). We conducted a systematic review of all rare non-synonymous variants previously reported in FMR1 in ID patients and showed that six of them are convincing pathogenic variants. This study suggests that intragenic FMR1 variants, although much less frequent than CGG expansions, are a significant mutational mechanism leading to FXS and demonstrates the interest of HTS approaches to detect them in ID patients with a negative standard work-up.