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Article Dans Une Revue Genetics in Medicine Année : 2024

De novo variants in SP9 cause a novel form of interneuronopathy characterized by intellectual disability, autism spectrum disorder, and epilepsy with variable expressivity

Marine Tessarech
Florent Marguet
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Maryline Lecointre
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Morgane Le Mao
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Rodrigo Muñoz Díaz
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Cyril Mignot
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Boris Keren
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Bénédicte Héron
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Charlotte de Bie
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Koen van Gassen
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Didier Loisel
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Benoit Delorme
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Steffen Syrbe
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Rami Abou Jamra
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Meret Wegler
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Bert Callewaert
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Annelies Dheedene
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Merzouka Zidane-Marinnes
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Agnès Guichet
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Céline Bris
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Patrick van Bogaert
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Guy Lenaers
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Bruno Gonzalez
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Antonio Vitobello
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Dominique Bonneau
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Annie Laquerriere
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Salim Khiati
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Estelle Colin
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Résumé

Purpose: Interneuronopathies are a group of neurodevelopmental disorders characterized by deficient migration and differentiation of gamma-aminobutyric acidergic interneurons resulting in a broad clinical spectrum, including autism spectrum disorders, early-onset epileptic encephalopathy, intellectual disability, and schizophrenic disorders. SP9 is a transcription factor belonging to the Kr¨uppel-like factor and specificity protein family, the members of which harbor highly conserved DNA-binding domains. SP9 plays a central role in interneuron development and tangential migration, but it has not yet been implicated in a human neurodevelopmental disorder. Methods: Cases with SP9 variants were collected through international data-sharing networks. To address the specific impact of SP9 variants, in silico and in vitro assays were carried out. Results: De novo heterozygous variants in SP9 cause a novel form of interneuronopathy. SP9 missense variants affecting the glutamate 378 amino acid result in severe epileptic encephalopathy because of hypomorphic and neomorphic DNA-binding effects, whereas SP9 loss-offunction variants result in a milder phenotype with epilepsy, developmental delay, and autism spectrum disorder. Conclusion: De novo heterozygous SP9 variants are responsible for a neurodevelopmental disease. Interestingly, variants located in conserved DNA-binding domains of KLF/SP family transcription factors may lead to neomorphic DNA-binding functions resulting in a combination of loss- and gain-of-function effects.
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Paternité

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Citer

Marine Tessarech, Gaëlle Friocourt, Florent Marguet, Maryline Lecointre, Morgane Le Mao, et al.. De novo variants in SP9 cause a novel form of interneuronopathy characterized by intellectual disability, autism spectrum disorder, and epilepsy with variable expressivity. Genetics in Medicine, 2024, 26 (5), pp.101087. ⟨10.1016/j.gim.2024.101087⟩. ⟨hal-04530295⟩
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