Genetic drivers of heterogeneity in type 2 diabetes pathophysiology - Archive ouverte HAL
Article Dans Une Revue Nature Année : 2024

Genetic drivers of heterogeneity in type 2 diabetes pathophysiology

Ken Suzuki , Konstantinos Hatzikotoulas , Lorraine Southam , Henry Taylor , Xianyong Yin , Kim Lorenz , Ravi Mandla , Alicia Huerta-Chagoya , Giorgio Melloni , Stavroula Kanoni , Nigel Rayner , Ozvan Bocher , Ana Luiza Arruda , Kyuto Sonehara , Shinichi Namba , Simon Lee , Michael Preuss , Lauren Petty , Philip Schroeder , Brett Vanderwerff , Mart Kals , Fiona Bragg , Kuang Lin , Xiuqing Guo , Weihua Zhang , Jie Yao , Young Jin Kim , Mariaelisa Graff , Fumihiko Takeuchi , Jana Nano , Amel Lamri , Masahiro Nakatochi , Sanghoon Moon , Robert Scott , James Cook , Jung-Jin Lee , Ian Pan , Daniel Taliun , Esteban Parra , Jin-Fang Chai , Lawrence Bielak , Yasuharu Tabara , Yang Hai , Gudmar Thorleifsson , Niels Grarup , Tamar Sofer , Matthias Wuttke , Chloé Sarnowski , Christian Gieger , Darryl Nousome , Stella Trompet , Soo-Heon Kwak , Jirong Long , Meng Sun , Lin Tong , Wei-Min Chen , Suraj Nongmaithem , Raymond Noordam , Victor Lim , Claudia Tam , Yoonjung Yoonie Joo , Chien-Hsiun Chen , Laura Raffield , Bram Peter Prins , Aude Nicolas , Lisa Yanek , Guanjie Chen , Jennifer Brody , Edmond Kabagambe , Ping An , Anny Xiang , Hyeok Sun Choi , Brian Cade , Jingyi Tan , K. Alaine Broadaway , Alice Williamson , Zoha Kamali , Jinrui Cui , Manonanthini Thangam , Linda Adair , Adebowale Adeyemo , Carlos Aguilar-Salinas , Tarunveer Ahluwalia , Sonia Anand , Alain Bertoni , Jette Bork-Jensen , Ivan Brandslund , Thomas Buchanan , Charles Burant , Adam Butterworth , Mickaël Canouil , Juliana Chan , Li-Ching Chang , Miao-Li Chee , Ji Chen , Shyh-Huei Chen , Yuan-Tsong Chen , Zhengming Chen , Lee-Ming Chuang , Mary Cushman , John Danesh , Swapan Das , H. Janaka de Silva , George Dedoussis , Latchezar Dimitrov , Ayo Doumatey , Shufa Du , Qing Duan , Kai-Uwe Eckardt , Leslie Emery , Daniel Evans , Michele Evans , Krista Fischer , James Floyd , Ian Ford , Oscar Franco , Timothy Frayling , Barry Freedman , Pauline Genter , Hertzel Gerstein , Vilmantas Giedraitis , Clicerio González-Villalpando , Maria Elena González-Villalpando , Penny Gordon-Larsen , Myron Gross , Lindsay Guare , Sophie Hackinger , Liisa Hakaste , Sohee Han , Andrew Hattersley , Christian Herder , Momoko Horikoshi , Annie-Green Howard , Willa Hsueh , Mengna Huang , Wei Huang , Yi-Jen Hung , Mi Yeong Hwang , Chii-Min Hwu , Sahoko Ichihara , Mohammad Arfan Ikram , Martin Ingelsson , Md. Tariqul Islam , Masato Isono , Hye-Mi Jang , Farzana Jasmine , Guozhi Jiang , Jost Jonas , Torben Jørgensen , Frederick Kamanu , Fouad Kandeel , Anuradhani Kasturiratne , Tomohiro Katsuya , Varinderpal Kaur , Takahisa Kawaguchi , Jacob Keaton , Abel Kho , Chiea-Chuen Khor , Muhammad Kibriya , Duk-Hwan Kim , Florian Kronenberg , Johanna Kuusisto , Kristi Läll , Leslie Lange , Kyung Min Lee , Myung-Shik Lee , Nanette Lee , Aaron Leong , Liming Li , Yun Li , Ruifang Li-Gao , Symen Ligthart , Cecilia Lindgren , Allan Linneberg , Ching-Ti Liu , Jianjun Liu , Adam Locke , Tin Louie , Jian’an Luan , Andrea Luk , Xi Luo , Jun Lv , Julie Lynch , Valeriya Lyssenko , Shiro Maeda , Vasiliki Mamakou , Sohail Rafik Mansuri , Koichi Matsuda , Thomas Meitinger , Olle Melander , Andres Metspalu , Huan Mo , Andrew Morris , Filipe Moura , Jerry Nadler , Michael Nalls , Uma Nayak , Ioanna Ntalla , Yukinori Okada , Lorena Orozco , Sanjay Patel , Snehal Patil , Pei Pei , Mark Pereira , Annette Peters , Fraser Pirie , Hannah Polikowsky , Bianca Porneala , Gauri Prasad , Laura Rasmussen-Torvik , Alexander Reiner , Michael Roden , Rebecca Rohde , Katheryn Roll , Charumathi Sabanayagam , Kevin Sandow , Alagu Sankareswaran , Naveed Sattar , Sebastian Schönherr , Mohammad Shahriar , Botong Shen , Jinxiu Shi , Dong Mun Shin , Nobuhiro Shojima , Jennifer Smith , Wing Yee So , Alena Stančáková , Valgerdur Steinthorsdottir , Adrienne Stilp , Konstantin Strauch , Kent Taylor , Barbara Thorand , Unnur Thorsteinsdottir , Brian Tomlinson , Tam Tran , Fuu-Jen Tsai , Jaakko Tuomilehto , Teresa Tusie-Luna , Miriam Udler , Adan Valladares-Salgado , Rob van Dam , Jan van Klinken , Rohit Varma , Niels Wacher-Rodarte , Eleanor Wheeler , Ananda Wickremasinghe , Ko Willems van Dijk , Daniel Witte , Chittaranjan Yajnik , Ken Yamamoto , Kenichi Yamamoto , Kyungheon Yoon , Canqing Yu , Jian-Min Yuan , Salim Yusuf , Matthew Zawistowski , Liang Zhang , Wei Zheng , Stavroula Kanona , David van Heel , Leslie Raffel , Michiya Igase , Eli Ipp , Susan Redline , Yoon Shin Cho , Lars Lind , Michael Province , Myriam Fornage , Craig Hanis , Erik Ingelsson , Alan Zonderman , Bruce Psaty , Ya-Xing Wang , Charles Rotimi , Diane Becker , Fumihiko Matsuda , Yongmei Liu , Mitsuhiro Yokota , Sharon Kardia , Patricia Peyser , James Pankow , James Engert , Amélie Bonnefond (1) , Philippe Froguel (1) , James Wilson , Wayne Sheu , Jer-Yuarn Wu , M. Geoffrey Hayes , Ronald Ma , Tien-Yin Wong , Dennis Mook-Kanamori , Tiinamaija Tuomi , Giriraj Chandak , Francis Collins , Dwaipayan Bharadwaj , Guillaume Paré , Michèle Sale , Habibul Ahsan , Ayesha Motala , Xiao-Ou Shu , Kyong-Soo Park , J. Wouter Jukema , Miguel Cruz , Yii-Der Ida Chen , Stephen Rich , Roberta Mckean-Cowdin , Harald Grallert , Ching-Yu Cheng , Mohsen Ghanbari , E-Shyong Tai , Josee Dupuis , Norihiro Kato , Markku Laakso , Anna Köttgen , Woon-Puay Koh , Donald Bowden , Colin Palmer , Jaspal Kooner , Charles Kooperberg , Simin Liu , Kari North , Danish Saleheen , Torben Hansen , Oluf Pedersen , Nicholas Wareham , Juyoung Lee , Bong-Jo Kim , Iona Millwood , Robin Walters , Kari Stefansson , Emma Ahlqvist , Mark Goodarzi , Karen Mohlke , Claudia Langenberg , Christopher Haiman , Ruth Loos , Jose Florez , Daniel Rader , Marylyn Ritchie , Sebastian Zöllner , Reedik Mägi , Nicholas Marston , Christian Ruff , David van Heel , Sarah Finer , Joshua Denny , Toshimasa Yamauchi , Takashi Kadowaki , John Chambers , Maggie Ng , Xueling Sim , Jennifer Below , Philip Tsao , Kyong-Mi Chang , Mark Mccarthy , James Meigs , Anubha Mahajan , Cassandra Spracklen , Josep Mercader , Michael Boehnke , Jerome Rotter , Marijana Vujkovic , Benjamin Voight , Andrew Morris , Eleftheria Zeggini
Ken Suzuki
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Konstantinos Hatzikotoulas
Lorraine Southam
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Henry Taylor
Xianyong Yin
Kim Lorenz
Ravi Mandla
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Giorgio Melloni
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Stavroula Kanoni
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Fumihiko Takeuchi
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James Pankow
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James Wilson
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Wayne Sheu
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Jer-Yuarn Wu
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M. Geoffrey Hayes
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Ronald Ma
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Tien-Yin Wong
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Dennis Mook-Kanamori
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Tiinamaija Tuomi
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Giriraj Chandak
  • Fonction : Auteur
Francis Collins
  • Fonction : Auteur
Dwaipayan Bharadwaj
  • Fonction : Auteur
Guillaume Paré
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Michèle Sale
  • Fonction : Auteur
Habibul Ahsan
  • Fonction : Auteur
Ayesha Motala
  • Fonction : Auteur
Xiao-Ou Shu
  • Fonction : Auteur
Kyong-Soo Park
  • Fonction : Auteur
J. Wouter Jukema
  • Fonction : Auteur
Miguel Cruz
  • Fonction : Auteur
Yii-Der Ida Chen
  • Fonction : Auteur
Stephen Rich
  • Fonction : Auteur
Roberta Mckean-Cowdin
  • Fonction : Auteur
Harald Grallert
  • Fonction : Auteur
Ching-Yu Cheng
  • Fonction : Auteur
Mohsen Ghanbari
  • Fonction : Auteur
E-Shyong Tai
  • Fonction : Auteur
Josee Dupuis
  • Fonction : Auteur
Norihiro Kato
  • Fonction : Auteur
Markku Laakso
  • Fonction : Auteur
Anna Köttgen
  • Fonction : Auteur
Woon-Puay Koh
  • Fonction : Auteur
Donald Bowden
  • Fonction : Auteur
Colin Palmer
  • Fonction : Auteur
Jaspal Kooner
  • Fonction : Auteur
Charles Kooperberg
  • Fonction : Auteur
Simin Liu
  • Fonction : Auteur
Kari North
  • Fonction : Auteur
Danish Saleheen
  • Fonction : Auteur
Torben Hansen
  • Fonction : Auteur
Oluf Pedersen
  • Fonction : Auteur
Nicholas Wareham
  • Fonction : Auteur
Juyoung Lee
  • Fonction : Auteur
Bong-Jo Kim
  • Fonction : Auteur
Iona Millwood
  • Fonction : Auteur
Robin Walters
  • Fonction : Auteur
Kari Stefansson
  • Fonction : Auteur
Emma Ahlqvist
  • Fonction : Auteur
Mark Goodarzi
  • Fonction : Auteur
Karen Mohlke
  • Fonction : Auteur
Claudia Langenberg
  • Fonction : Auteur
Christopher Haiman
  • Fonction : Auteur
Ruth Loos
  • Fonction : Auteur
Jose Florez
  • Fonction : Auteur
Daniel Rader
  • Fonction : Auteur
Marylyn Ritchie
  • Fonction : Auteur
Sebastian Zöllner
  • Fonction : Auteur
Reedik Mägi
  • Fonction : Auteur
Nicholas Marston
  • Fonction : Auteur
Christian Ruff
  • Fonction : Auteur
David van Heel
  • Fonction : Auteur
Sarah Finer
  • Fonction : Auteur
Joshua Denny
  • Fonction : Auteur
Toshimasa Yamauchi
  • Fonction : Auteur
Takashi Kadowaki
  • Fonction : Auteur
John Chambers
  • Fonction : Auteur
Maggie Ng
  • Fonction : Auteur
Xueling Sim
  • Fonction : Auteur
Jennifer Below
  • Fonction : Auteur
Philip Tsao
  • Fonction : Auteur
Kyong-Mi Chang
  • Fonction : Auteur
Mark Mccarthy
James Meigs
  • Fonction : Auteur
Anubha Mahajan
Cassandra Spracklen
  • Fonction : Auteur
Josep Mercader
Michael Boehnke
Jerome Rotter
Marijana Vujkovic
Benjamin Voight
Andrew Morris
Eleftheria Zeggini

Résumé

Abstract Type 2 diabetes (T2D) is a heterogeneous disease that develops through diverse pathophysiological processes 1,2 and molecular mechanisms that are often specific to cell type 3,4 . Here, to characterize the genetic contribution to these processes across ancestry groups, we aggregate genome-wide association study data from 2,535,601 individuals (39.7% not of European ancestry), including 428,452 cases of T2D. We identify 1,289 independent association signals at genome-wide significance ( P < 5 × 10 −8 ) that map to 611 loci, of which 145 loci are, to our knowledge, previously unreported. We define eight non-overlapping clusters of T2D signals that are characterized by distinct profiles of cardiometabolic trait associations. These clusters are differentially enriched for cell-type-specific regions of open chromatin, including pancreatic islets, adipocytes, endothelial cells and enteroendocrine cells. We build cluster-specific partitioned polygenic scores 5 in a further 279,552 individuals of diverse ancestry, including 30,288 cases of T2D, and test their association with T2D-related vascular outcomes. Cluster-specific partitioned polygenic scores are associated with coronary artery disease, peripheral artery disease and end-stage diabetic nephropathy across ancestry groups, highlighting the importance of obesity-related processes in the development of vascular outcomes. Our findings show the value of integrating multi-ancestry genome-wide association study data with single-cell epigenomics to disentangle the aetiological heterogeneity that drives the development and progression of T2D. This might offer a route to optimize global access to genetically informed diabetes care.

Dates et versions

hal-04528676 , version 1 (01-04-2024)

Identifiants

Citer

Ken Suzuki, Konstantinos Hatzikotoulas, Lorraine Southam, Henry Taylor, Xianyong Yin, et al.. Genetic drivers of heterogeneity in type 2 diabetes pathophysiology. Nature, 2024, 627 (8003), pp.347-357. ⟨10.1038/s41586-024-07019-6⟩. ⟨hal-04528676⟩
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