Genetic drivers of heterogeneity in type 2 diabetes pathophysiology
Ken Suzuki
,
Konstantinos Hatzikotoulas
,
Lorraine Southam
,
Henry Taylor
,
Xianyong Yin
,
Kim Lorenz
,
Ravi Mandla
,
Alicia Huerta-Chagoya
,
Giorgio Melloni
,
Stavroula Kanoni
,
Nigel Rayner
,
Ozvan Bocher
,
Ana Luiza Arruda
,
Kyuto Sonehara
,
Shinichi Namba
,
Simon Lee
,
Michael Preuss
,
Lauren Petty
,
Philip Schroeder
,
Brett Vanderwerff
,
Mart Kals
,
Fiona Bragg
,
Kuang Lin
,
Xiuqing Guo
,
Weihua Zhang
,
Jie Yao
,
Young Jin Kim
,
Mariaelisa Graff
,
Fumihiko Takeuchi
,
Jana Nano
,
Amel Lamri
,
Masahiro Nakatochi
,
Sanghoon Moon
,
Robert Scott
,
James Cook
,
Jung-Jin Lee
,
Ian Pan
,
Daniel Taliun
,
Esteban Parra
,
Jin-Fang Chai
,
Lawrence Bielak
,
Yasuharu Tabara
,
Yang Hai
,
Gudmar Thorleifsson
,
Niels Grarup
,
Tamar Sofer
,
Matthias Wuttke
,
Chloé Sarnowski
,
Christian Gieger
,
Darryl Nousome
,
Stella Trompet
,
Soo-Heon Kwak
,
Jirong Long
,
Meng Sun
,
Lin Tong
,
Wei-Min Chen
,
Suraj Nongmaithem
,
Raymond Noordam
,
Victor Lim
,
Claudia Tam
,
Yoonjung Yoonie Joo
,
Chien-Hsiun Chen
,
Laura Raffield
,
Bram Peter Prins
,
Aude Nicolas
,
Lisa Yanek
,
Guanjie Chen
,
Jennifer Brody
,
Edmond Kabagambe
,
Ping An
,
Anny Xiang
,
Hyeok Sun Choi
,
Brian Cade
,
Jingyi Tan
,
K. Alaine Broadaway
,
Alice Williamson
,
Zoha Kamali
,
Jinrui Cui
,
Manonanthini Thangam
,
Linda Adair
,
Adebowale Adeyemo
,
Carlos Aguilar-Salinas
,
Tarunveer Ahluwalia
,
Sonia Anand
,
Alain Bertoni
,
Jette Bork-Jensen
,
Ivan Brandslund
,
Thomas Buchanan
,
Charles Burant
,
Adam Butterworth
,
Mickaël Canouil
,
Juliana Chan
,
Li-Ching Chang
,
Miao-Li Chee
,
Ji Chen
,
Shyh-Huei Chen
,
Yuan-Tsong Chen
,
Zhengming Chen
,
Lee-Ming Chuang
,
Mary Cushman
,
John Danesh
,
Swapan Das
,
H. Janaka de Silva
,
George Dedoussis
,
Latchezar Dimitrov
,
Ayo Doumatey
,
Shufa Du
,
Qing Duan
,
Kai-Uwe Eckardt
,
Leslie Emery
,
Daniel Evans
,
Michele Evans
,
Krista Fischer
,
James Floyd
,
Ian Ford
,
Oscar Franco
,
Timothy Frayling
,
Barry Freedman
,
Pauline Genter
,
Hertzel Gerstein
,
Vilmantas Giedraitis
,
Clicerio González-Villalpando
,
Maria Elena González-Villalpando
,
Penny Gordon-Larsen
,
Myron Gross
,
Lindsay Guare
,
Sophie Hackinger
,
Liisa Hakaste
,
Sohee Han
,
Andrew Hattersley
,
Christian Herder
,
Momoko Horikoshi
,
Annie-Green Howard
,
Willa Hsueh
,
Mengna Huang
,
Wei Huang
,
Yi-Jen Hung
,
Mi Yeong Hwang
,
Chii-Min Hwu
,
Sahoko Ichihara
,
Mohammad Arfan Ikram
,
Martin Ingelsson
,
Md. Tariqul Islam
,
Masato Isono
,
Hye-Mi Jang
,
Farzana Jasmine
,
Guozhi Jiang
,
Jost Jonas
,
Torben Jørgensen
,
Frederick Kamanu
,
Fouad Kandeel
,
Anuradhani Kasturiratne
,
Tomohiro Katsuya
,
Varinderpal Kaur
,
Takahisa Kawaguchi
,
Jacob Keaton
,
Abel Kho
,
Chiea-Chuen Khor
,
Muhammad Kibriya
,
Duk-Hwan Kim
,
Florian Kronenberg
,
Johanna Kuusisto
,
Kristi Läll
,
Leslie Lange
,
Kyung Min Lee
,
Myung-Shik Lee
,
Nanette Lee
,
Aaron Leong
,
Liming Li
,
Yun Li
,
Ruifang Li-Gao
,
Symen Ligthart
,
Cecilia Lindgren
,
Allan Linneberg
,
Ching-Ti Liu
,
Jianjun Liu
,
Adam Locke
,
Tin Louie
,
Jian’an Luan
,
Andrea Luk
,
Xi Luo
,
Jun Lv
,
Julie Lynch
,
Valeriya Lyssenko
,
Shiro Maeda
,
Vasiliki Mamakou
,
Sohail Rafik Mansuri
,
Koichi Matsuda
,
Thomas Meitinger
,
Olle Melander
,
Andres Metspalu
,
Huan Mo
,
Andrew Morris
,
Filipe Moura
,
Jerry Nadler
,
Michael Nalls
,
Uma Nayak
,
Ioanna Ntalla
,
Yukinori Okada
,
Lorena Orozco
,
Sanjay Patel
,
Snehal Patil
,
Pei Pei
,
Mark Pereira
,
Annette Peters
,
Fraser Pirie
,
Hannah Polikowsky
,
Bianca Porneala
,
Gauri Prasad
,
Laura Rasmussen-Torvik
,
Alexander Reiner
,
Michael Roden
,
Rebecca Rohde
,
Katheryn Roll
,
Charumathi Sabanayagam
,
Kevin Sandow
,
Alagu Sankareswaran
,
Naveed Sattar
,
Sebastian Schönherr
,
Mohammad Shahriar
,
Botong Shen
,
Jinxiu Shi
,
Dong Mun Shin
,
Nobuhiro Shojima
,
Jennifer Smith
,
Wing Yee So
,
Alena Stančáková
,
Valgerdur Steinthorsdottir
,
Adrienne Stilp
,
Konstantin Strauch
,
Kent Taylor
,
Barbara Thorand
,
Unnur Thorsteinsdottir
,
Brian Tomlinson
,
Tam Tran
,
Fuu-Jen Tsai
,
Jaakko Tuomilehto
,
Teresa Tusie-Luna
,
Miriam Udler
,
Adan Valladares-Salgado
,
Rob van Dam
,
Jan van Klinken
,
Rohit Varma
,
Niels Wacher-Rodarte
,
Eleanor Wheeler
,
Ananda Wickremasinghe
,
Ko Willems van Dijk
,
Daniel Witte
,
Chittaranjan Yajnik
,
Ken Yamamoto
,
Kenichi Yamamoto
,
Kyungheon Yoon
,
Canqing Yu
,
Jian-Min Yuan
,
Salim Yusuf
,
Matthew Zawistowski
,
Liang Zhang
,
Wei Zheng
,
Stavroula Kanona
,
David van Heel
,
Leslie Raffel
,
Michiya Igase
,
Eli Ipp
,
Susan Redline
,
Yoon Shin Cho
,
Lars Lind
,
Michael Province
,
Myriam Fornage
,
Craig Hanis
,
Erik Ingelsson
,
Alan Zonderman
,
Bruce Psaty
,
Ya-Xing Wang
,
Charles Rotimi
,
Diane Becker
,
Fumihiko Matsuda
,
Yongmei Liu
,
Mitsuhiro Yokota
,
Sharon Kardia
,
Patricia Peyser
,
James Pankow
,
James Engert
,
Amélie Bonnefond
(1)
,
Philippe Froguel
(1)
,
James Wilson
,
Wayne Sheu
,
Jer-Yuarn Wu
,
M. Geoffrey Hayes
,
Ronald Ma
,
Tien-Yin Wong
,
Dennis Mook-Kanamori
,
Tiinamaija Tuomi
,
Giriraj Chandak
,
Francis Collins
,
Dwaipayan Bharadwaj
,
Guillaume Paré
,
Michèle Sale
,
Habibul Ahsan
,
Ayesha Motala
,
Xiao-Ou Shu
,
Kyong-Soo Park
,
J. Wouter Jukema
,
Miguel Cruz
,
Yii-Der Ida Chen
,
Stephen Rich
,
Roberta Mckean-Cowdin
,
Harald Grallert
,
Ching-Yu Cheng
,
Mohsen Ghanbari
,
E-Shyong Tai
,
Josee Dupuis
,
Norihiro Kato
,
Markku Laakso
,
Anna Köttgen
,
Woon-Puay Koh
,
Donald Bowden
,
Colin Palmer
,
Jaspal Kooner
,
Charles Kooperberg
,
Simin Liu
,
Kari North
,
Danish Saleheen
,
Torben Hansen
,
Oluf Pedersen
,
Nicholas Wareham
,
Juyoung Lee
,
Bong-Jo Kim
,
Iona Millwood
,
Robin Walters
,
Kari Stefansson
,
Emma Ahlqvist
,
Mark Goodarzi
,
Karen Mohlke
,
Claudia Langenberg
,
Christopher Haiman
,
Ruth Loos
,
Jose Florez
,
Daniel Rader
,
Marylyn Ritchie
,
Sebastian Zöllner
,
Reedik Mägi
,
Nicholas Marston
,
Christian Ruff
,
David van Heel
,
Sarah Finer
,
Joshua Denny
,
Toshimasa Yamauchi
,
Takashi Kadowaki
,
John Chambers
,
Maggie Ng
,
Xueling Sim
,
Jennifer Below
,
Philip Tsao
,
Kyong-Mi Chang
,
Mark Mccarthy
,
James Meigs
,
Anubha Mahajan
,
Cassandra Spracklen
,
Josep Mercader
,
Michael Boehnke
,
Jerome Rotter
,
Marijana Vujkovic
,
Benjamin Voight
,
Andrew Morris
,
Eleftheria Zeggini
Ken Suzuki
- Fonction : Auteur
Konstantinos Hatzikotoulas
- Fonction : Auteur
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Lorraine Southam
- Fonction : Auteur
Henry Taylor
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1369926
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Xianyong Yin
- Fonction : Auteur
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Kim Lorenz
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1369928
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Ravi Mandla
- Fonction : Auteur
Alicia Huerta-Chagoya
- Fonction : Auteur
Giorgio Melloni
- Fonction : Auteur
Stavroula Kanoni
- Fonction : Auteur
Nigel Rayner
- Fonction : Auteur
Ozvan Bocher
- Fonction : Auteur
Ana Luiza Arruda
- Fonction : Auteur
Kyuto Sonehara
- Fonction : Auteur
Shinichi Namba
- Fonction : Auteur
Simon Lee
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Michael Preuss
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Lauren Petty
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Philip Schroeder
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Brett Vanderwerff
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Mart Kals
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Fiona Bragg
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Kuang Lin
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Xiuqing Guo
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Jie Yao
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Mariaelisa Graff
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Fumihiko Takeuchi
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Ian Pan
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Daniel Taliun
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Esteban Parra
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Jin-Fang Chai
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Lawrence Bielak
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Yasuharu Tabara
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Yang Hai
- Fonction : Auteur
Gudmar Thorleifsson
- Fonction : Auteur
Niels Grarup
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Tamar Sofer
- Fonction : Auteur
Matthias Wuttke
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Chloé Sarnowski
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Christian Gieger
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Darryl Nousome
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Suraj Nongmaithem
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Claudia Tam
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Yoonjung Yoonie Joo
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Chien-Hsiun Chen
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Bram Peter Prins
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Aude Nicolas
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Lisa Yanek
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Jennifer Brody
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Edmond Kabagambe
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Ping An
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Hyeok Sun Choi
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Brian Cade
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Jingyi Tan
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Alice Williamson
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Jinrui Cui
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Manonanthini Thangam
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Adebowale Adeyemo
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Adam Butterworth
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Christian Herder
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Momoko Horikoshi
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Annie-Green Howard
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Willa Hsueh
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Mengna Huang
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Wei Huang
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Yi-Jen Hung
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Mi Yeong Hwang
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Sahoko Ichihara
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Mohammad Arfan Ikram
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Md. Tariqul Islam
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Masato Isono
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Farzana Jasmine
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Guozhi Jiang
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Jost Jonas
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Torben Jørgensen
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Frederick Kamanu
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Fouad Kandeel
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Anuradhani Kasturiratne
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Tomohiro Katsuya
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Varinderpal Kaur
- Fonction : Auteur
Takahisa Kawaguchi
- Fonction : Auteur
Jacob Keaton
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Abel Kho
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Chiea-Chuen Khor
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Muhammad Kibriya
- Fonction : Auteur
Duk-Hwan Kim
- Fonction : Auteur
Florian Kronenberg
- Fonction : Auteur
Johanna Kuusisto
- Fonction : Auteur
Kristi Läll
- Fonction : Auteur
Leslie Lange
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Kyung Min Lee
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Myung-Shik Lee
- Fonction : Auteur
Nanette Lee
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Aaron Leong
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Yun Li
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Ruifang Li-Gao
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Symen Ligthart
- Fonction : Auteur
Cecilia Lindgren
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Allan Linneberg
- Fonction : Auteur
Ching-Ti Liu
- Fonction : Auteur
Jianjun Liu
- Fonction : Auteur
Adam Locke
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Tin Louie
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Jian’an Luan
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Andrea Luk
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Xi Luo
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Jun Lv
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Julie Lynch
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Shiro Maeda
- Fonction : Auteur
Vasiliki Mamakou
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Sohail Rafik Mansuri
- Fonction : Auteur
Koichi Matsuda
- Fonction : Auteur
Thomas Meitinger
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Andres Metspalu
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Huan Mo
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Andrew Morris
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Filipe Moura
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Michael Nalls
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Uma Nayak
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Ioanna Ntalla
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Yukinori Okada
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Lorena Orozco
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Sanjay Patel
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Snehal Patil
- Fonction : Auteur
Pei Pei
- Fonction : Auteur
Mark Pereira
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Hannah Polikowsky
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Bianca Porneala
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Gauri Prasad
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Laura Rasmussen-Torvik
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Alexander Reiner
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Michael Roden
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Rebecca Rohde
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Katheryn Roll
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Charumathi Sabanayagam
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Kevin Sandow
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Alagu Sankareswaran
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Naveed Sattar
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Sebastian Schönherr
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Mohammad Shahriar
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Botong Shen
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Jinxiu Shi
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Dong Mun Shin
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Nobuhiro Shojima
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Jennifer Smith
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Wing Yee So
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Alena Stančáková
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Valgerdur Steinthorsdottir
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Adrienne Stilp
- Fonction : Auteur
Konstantin Strauch
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Kent Taylor
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Barbara Thorand
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Unnur Thorsteinsdottir
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Brian Tomlinson
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Tam Tran
- Fonction : Auteur
Fuu-Jen Tsai
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Jaakko Tuomilehto
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Teresa Tusie-Luna
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Miriam Udler
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Adan Valladares-Salgado
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Rohit Varma
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Niels Wacher-Rodarte
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Ananda Wickremasinghe
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Chittaranjan Yajnik
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Ken Yamamoto
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Kenichi Yamamoto
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Kyungheon Yoon
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Canqing Yu
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Lars Lind
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Myriam Fornage
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Erik Ingelsson
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Alan Zonderman
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Bruce Psaty
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Ya-Xing Wang
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Charles Rotimi
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Diane Becker
- Fonction : Auteur
Fumihiko Matsuda
- Fonction : Auteur
Yongmei Liu
- Fonction : Auteur
Mitsuhiro Yokota
- Fonction : Auteur
Sharon Kardia
- Fonction : Auteur
Patricia Peyser
- Fonction : Auteur
James Pankow
- Fonction : Auteur
James Engert
- Fonction : Auteur
Amélie Bonnefond
- Fonction : Auteur
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James Wilson
- Fonction : Auteur
Wayne Sheu
- Fonction : Auteur
Jer-Yuarn Wu
- Fonction : Auteur
M. Geoffrey Hayes
- Fonction : Auteur
Ronald Ma
- Fonction : Auteur
Tien-Yin Wong
- Fonction : Auteur
Dennis Mook-Kanamori
- Fonction : Auteur
Tiinamaija Tuomi
- Fonction : Auteur
Giriraj Chandak
- Fonction : Auteur
Francis Collins
- Fonction : Auteur
Dwaipayan Bharadwaj
- Fonction : Auteur
Guillaume Paré
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Michèle Sale
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Habibul Ahsan
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Ayesha Motala
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Xiao-Ou Shu
- Fonction : Auteur
Kyong-Soo Park
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J. Wouter Jukema
- Fonction : Auteur
Miguel Cruz
- Fonction : Auteur
Yii-Der Ida Chen
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Stephen Rich
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Harald Grallert
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Ching-Yu Cheng
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Mohsen Ghanbari
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E-Shyong Tai
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Josee Dupuis
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Norihiro Kato
- Fonction : Auteur
Markku Laakso
- Fonction : Auteur
Anna Köttgen
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Woon-Puay Koh
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Donald Bowden
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Colin Palmer
- Fonction : Auteur
Jaspal Kooner
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Charles Kooperberg
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Simin Liu
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- Fonction : Auteur
Torben Hansen
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Oluf Pedersen
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Nicholas Wareham
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Juyoung Lee
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Bong-Jo Kim
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Emma Ahlqvist
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Karen Mohlke
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Claudia Langenberg
- Fonction : Auteur
Christopher Haiman
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Ruth Loos
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Jose Florez
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James Meigs
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Cassandra Spracklen
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Michael Boehnke
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- ORCID : 0000-0003-4238-659X
Résumé
Abstract Type 2 diabetes (T2D) is a heterogeneous disease that develops through diverse pathophysiological processes 1,2 and molecular mechanisms that are often specific to cell type 3,4 . Here, to characterize the genetic contribution to these processes across ancestry groups, we aggregate genome-wide association study data from 2,535,601 individuals (39.7% not of European ancestry), including 428,452 cases of T2D. We identify 1,289 independent association signals at genome-wide significance ( P < 5 × 10 −8 ) that map to 611 loci, of which 145 loci are, to our knowledge, previously unreported. We define eight non-overlapping clusters of T2D signals that are characterized by distinct profiles of cardiometabolic trait associations. These clusters are differentially enriched for cell-type-specific regions of open chromatin, including pancreatic islets, adipocytes, endothelial cells and enteroendocrine cells. We build cluster-specific partitioned polygenic scores 5 in a further 279,552 individuals of diverse ancestry, including 30,288 cases of T2D, and test their association with T2D-related vascular outcomes. Cluster-specific partitioned polygenic scores are associated with coronary artery disease, peripheral artery disease and end-stage diabetic nephropathy across ancestry groups, highlighting the importance of obesity-related processes in the development of vascular outcomes. Our findings show the value of integrating multi-ancestry genome-wide association study data with single-cell epigenomics to disentangle the aetiological heterogeneity that drives the development and progression of T2D. This might offer a route to optimize global access to genetically informed diabetes care.