Clinical Efficacy of ONC201 in H3K27M-Mutant Diffuse Midline Gliomas Is Driven by Disruption of Integrated Metabolic and Epigenetic Pathways
Sriram Venneti
,
Abed Rahman Kawakibi
,
Sunjong Ji
,
Sebastian Waszak
,
Stefan Sweha
,
Mateus Mota
(1, 2)
,
Matthew Pun
,
Akash Deogharkar
,
Chan Chung
,
Rohinton Tarapore
,
Samuel Ramage
,
Andrew Chi
,
Patrick Wen
(3, 4)
,
Isabel Arrillaga-Romany
,
Tracy Batchelor
(5)
,
Nicholas Butowski
,
Ashley Sumrall
,
Nicole Shonka
,
Rebecca Harrison
,
John de Groot
(6)
,
Minesh Mehta
,
Matthew Hall
,
Doured Daghistani
,
Timothy Cloughesy
,
Benjamin Ellingson
,
Kevin Beccaria
,
Pascale Varlet
,
Michelle Kim
,
Yoshie Umemura
,
Hugh Garton
,
Andrea Franson
,
Jonathan Schwartz
,
Rajan Jain
,
Maureen Kachman
,
Heidi Baum
,
Charles Burant
,
Sophie Mottl
,
Rodrigo Cartaxo
,
Vishal John
,
Dana Messinger
,
Tingting Qin
,
Erik Peterson
,
Peter Sajjakulnukit
,
Karthik Ravi
,
Alyssa Waugh
,
Dustin Walling
,
Yujie Ding
,
Ziyun Xia
,
Anna Schwendeman
,
Debra Hawes
,
Fusheng Yang
,
Alexander Judkins
,
Daniel Wahl
,
Costas Lyssiotis
,
Daniel de la Nava
,
Marta Alonso
,
Augustine Eze
,
Jasper Spitzer
,
Susanne Schmidt
,
Ryan Duchatel
,
Matthew Dun
,
Jason Cain
,
Li Jiang
,
Sylwia Stopka
,
Gerard Baquer
,
Michael Regan
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Mariella Filbin
,
Nathalie Y.R. Agar
,
Lili Zhao
,
Chandan Kumar-Sinha
,
Rajen Mody
,
Arul Chinnaiyan
,
Ryo Kurokawa
,
Drew Pratt
,
Viveka Yadav
,
Jacques Grill
(7, 8)
,
Cassie Kline
,
Sabine Mueller
,
Adam Resnick
,
Javad Nazarian
,
Joshua Allen
,
Yazmin Odia
,
Sharon Gardner
,
Carl Koschmann
1
Nokia Bell Labs [Paris-Saclay]
2 MARACAS - Modèle et algorithmes pour des systèmes de communication fiables
3 Dana-Farber Cancer Institute [Boston]
4 Brigham and Women's Cancer center [Boston]
5 Massachusetts General Hospital [Boston]
6 The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center [Houston]
7 PMNCO - Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie
8 Département de cancérologie de l'enfant et de l'adolescent [Gustave Roussy]
2 MARACAS - Modèle et algorithmes pour des systèmes de communication fiables
3 Dana-Farber Cancer Institute [Boston]
4 Brigham and Women's Cancer center [Boston]
5 Massachusetts General Hospital [Boston]
6 The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center [Houston]
7 PMNCO - Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie
8 Département de cancérologie de l'enfant et de l'adolescent [Gustave Roussy]
Sriram Venneti
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360663
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Abed Rahman Kawakibi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360664
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Sunjong Ji
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360665
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Sebastian Waszak
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1311894
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Stefan Sweha
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360666
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Mateus Mota
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360667
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Matthew Pun
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360668
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Akash Deogharkar
- Fonction : Auteur
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Chan Chung
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360670
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Rohinton Tarapore
- Fonction : Auteur
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Samuel Ramage
- Fonction : Auteur
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Andrew Chi
- Fonction : Auteur
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Patrick Wen
- Fonction : Auteur
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Isabel Arrillaga-Romany
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360675
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Tracy Batchelor
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360676
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Nicholas Butowski
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360677
- ORCID : 0000-0001-5162-2406
Ashley Sumrall
- Fonction : Auteur
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Nicole Shonka
- Fonction : Auteur
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Rebecca Harrison
- Fonction : Auteur
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John de Groot
- Fonction : Auteur
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Minesh Mehta
- Fonction : Auteur
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Matthew Hall
- Fonction : Auteur
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Doured Daghistani
- Fonction : Auteur
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Timothy Cloughesy
- Fonction : Auteur
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Benjamin Ellingson
- Fonction : Auteur
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Kevin Beccaria
- Fonction : Auteur
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Pascale Varlet
- Fonction : Auteur
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Michelle Kim
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360687
- ORCID : 0000-0001-7566-6411
Yoshie Umemura
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360688
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Hugh Garton
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360689
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Andrea Franson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360690
- ORCID : 0000-0002-5361-7683
Jonathan Schwartz
- Fonction : Auteur
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Rajan Jain
- Fonction : Auteur
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Maureen Kachman
- Fonction : Auteur
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Heidi Baum
- Fonction : Auteur
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Charles Burant
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360695
- ORCID : 0000-0001-9189-5003
Sophie Mottl
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360696
- ORCID : 0009-0005-4581-714X
Rodrigo Cartaxo
- Fonction : Auteur
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Vishal John
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360698
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Dana Messinger
- Fonction : Auteur
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Tingting Qin
- Fonction : Auteur
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Erik Peterson
- Fonction : Auteur
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Peter Sajjakulnukit
- Fonction : Auteur
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Karthik Ravi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360702
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Alyssa Waugh
- Fonction : Auteur
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Dustin Walling
- Fonction : Auteur
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Yujie Ding
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360705
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Ziyun Xia
- Fonction : Auteur
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Anna Schwendeman
- Fonction : Auteur
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Debra Hawes
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360708
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Fusheng Yang
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360709
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Alexander Judkins
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360710
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Daniel Wahl
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1309405
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Costas Lyssiotis
- Fonction : Auteur
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Daniel de la Nava
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360711
- ORCID : 0000-0003-0626-0711
Marta Alonso
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1216022
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Augustine Eze
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360712
- ORCID : 0000-0001-6926-562X
Jasper Spitzer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360713
- ORCID : 0000-0001-9696-2092
Susanne Schmidt
- Fonction : Auteur
- PersonId : 809707
- ORCID : 0000-0001-9561-2752
Ryan Duchatel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1311864
- ORCID : 0000-0002-3651-7672
Matthew Dun
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1311906
- ORCID : 0000-0002-9063-5370
Jason Cain
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1311905
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Li Jiang
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360714
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Sylwia Stopka
- Fonction : Auteur
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Gerard Baquer
- Fonction : Auteur
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Michael Regan
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360717
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Mariella Filbin
- Fonction : Auteur
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Nathalie Y.R. Agar
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360719
- ORCID : 0000-0003-3149-3146
Lili Zhao
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360720
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Chandan Kumar-Sinha
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360721
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Rajen Mody
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360722
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Arul Chinnaiyan
- Fonction : Auteur
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Ryo Kurokawa
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360723
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Drew Pratt
- Fonction : Auteur
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Viveka Yadav
- Fonction : Auteur
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Jacques Grill
- Fonction : Auteur
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Cassie Kline
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360726
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Sabine Mueller
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1311904
- ORCID : 0000-0002-3452-5150
Adam Resnick
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360727
- ORCID : 0000-0003-0436-4189
Javad Nazarian
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1311902
- ORCID : 0000-0002-1951-9828
Joshua Allen
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360728
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Yazmin Odia
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360729
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Sharon Gardner
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360730
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Carl Koschmann
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1311903
- ORCID : 0000-0002-0825-7615
Résumé
Abstract Patients with H3K27M-mutant diffuse midline glioma (DMG) have no proven effective therapies. ONC201 has recently demonstrated efficacy in these patients, but the mechanism behind this finding remains unknown. We assessed clinical outcomes, tumor sequencing, and tissue/cerebrospinal fluid (CSF) correlate samples from patients treated in two completed multisite clinical studies. Patients treated with ONC201 following initial radiation but prior to recurrence demonstrated a median overall survival of 21.7 months, whereas those treated after recurrence had a median overall survival of 9.3 months. Radiographic response was associated with increased expression of key tricarboxylic acid cycle–related genes in baseline tumor sequencing. ONC201 treatment increased 2-hydroxyglutarate levels in cultured H3K27M-DMG cells and patient CSF samples. This corresponded with increases in repressive H3K27me3 in vitro and in human tumors accompanied by epigenetic downregulation of cell cycle regulation and neuroglial differentiation genes. Overall, ONC201 demonstrates efficacy in H3K27M-DMG by disrupting integrated metabolic and epigenetic pathways and reversing pathognomonic H3K27me3 reduction. Significance: The clinical, radiographic, and molecular analyses included in this study demonstrate the efficacy of ONC201 in H3K27M-mutant DMG and support ONC201 as the first monotherapy to improve outcomes in H3K27M-mutant DMG beyond radiation. Mechanistically, ONC201 disrupts integrated metabolic and epigenetic pathways and reverses pathognomonic H3K27me3 reduction. This article is featured in Selected Articles from This Issue, p. 2293